CAR-T, la terapia contra el cáncer que parecía ciencia ficción y ya salva vidas | Ciencia

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Casi diez años después de someterse a un tratamiento experimental que utiliza el VIH para combatir la leucemia, Emma Whitehead aún no tiene rastro de la enfermedad.Fundación Emily Whitehead

Joan Gel, un hombre de 67 años de Mataró (Barcelona), contó el pasado mes de diciembre a este diario cómo le había salvado la vida gracias a innovadores tratamientos contra el cáncer. Gel sufre desde hace 12 años un mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre, por el que fue tratado en el Hospital Clínic de Barcelona con una terapia experimental junto a otros 30 pacientes que se habían quedado sin opciones. A todos ellos se les extrajo sangre para obtener sus linfocitos T (un tipo de célula que nos defiende de todo tipo de amenazas como infecciones o tumores) y modificarlos con ingeniería genética. Estaba destinado a mejorar los glóbulos blancos para que pudieran reconocer las células cancerosas que causaron el mieloma. De estos pacientes, 18 (60%) tuvieron una remisión completa, aunque no necesariamente indefinida, de la enfermedad.

Las grandes innovaciones no suelen confundirse con la ciencia ficción cuando por fin llegan a los enfermos, pero este tipo de tratamientos, conocidos como CAR-T (células T receptoras de antígenos quiméricos), lo hubieran parecido hace unas décadas. Carl June, científico de la Universidad de Pensilvania y uno de los pioneros de este tipo de terapia, empezó a pensar en realizarla después de que a su mujer le diagnosticaran cáncer de ovario en 1996. Hace unos días, June presentó, junto a varios colaboradores, un artículo en la revista Naturaleza lo que resultó en una década de seguimiento de dos de sus primeros pacientes, Bill Ludwig y Doug Olson, tratados por primera vez en 2010. A pesar de la renuencia a usar la palabra cuando se trata de cáncer, el médico los consideró curados.

El trabajo de las últimas dos décadas por multitud de grupos de investigación, primero en Estados Unidos y luego en otros países, ha transformado estas terapias previamente experimentales en una oportunidad para cada vez más pacientes. El tratamiento experimental que salvó la vida de Ludwig y Olson se convirtió en el primer CAR-T aprobado para uso comercial en Estados Unidos y posteriormente en España en 2017. Desarrollado por la compañía farmacéutica Novartis, hoy se conoce como kymria.

De momento, como muchos tratamientos contra el cáncer en sus inicios, están demostrando su utilidad, especialmente en cánceres de la sangre, como la leucemia o el linfoma, y ​​principalmente en personas que ya se han quedado sin otras opciones de tratamiento. Así ha sucedido con la quimioterapia o las terapias dirigidas que ahora se están aplicando de forma masiva y como primera opción en todo tipo de cáncer. En España se han aprobado menos de 500 tratamientos CAR-T desde 2019, una cifra pequeña teniendo en cuenta los más de 270.000 cánceres diagnosticados cada año. Sin embargo, el éxito de estos primeros años significa que ya están buscando expandir su uso.

Joaquín Martínez, jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer Hematológico del CNIO-Hospital 12 de Octubre de Madrid, que ha participado en estudios internacionales para ampliar las indicaciones de estos productos, explica que uno de los pasos para extender su uso «es adelantar cuando se aplica, porque los linfocitos están más sanos y los resultados serán mejores”.

Además, se busca que CAR-T actúe también en tumores sólidos, como los de colon o mama, que son mucho más frecuentes pero también mucho más complejos desde el punto de vista genético o biológico. “En total, entre el 40% y el 60% de los cánceres hematológicos, quizás no en primera línea, pero en algún momento, podrían recibir este tipo de terapia”, señala Felipe Prosper, director del Área de Terapia Celular de la Clínica Universitaria. de Navarra. “Tendrán un alto consumo de estas enfermedades minoritarias, pero si lo trasladamos a tumores sólidos, las cifras serían mucho más altas y más complejas de manejar”, ​​añade.

Prosper se refiere a un problema común a muchas de las terapias avanzadas más exitosas en la medicina moderna, con CAR-T a la cabeza.

Mucho kymria de Novartis como sí carta Gilead, las dos terapias de este tipo aprobadas en España para uso comercial, cuestan más de 300.000 € por paciente. Pero incluso los desarrollados por los propios hospitales, como el mencionado Hospital Clínic, rondan los 100.000 euros por tratamiento, también debido a que su creación es bastante artesanal y requiere de personal con una formación muy específica. Los desafíos científicos y tecnológicos, pero también políticos y administrativos que nos esperan son considerables.

“Entre el 40% y el 60% de los cánceres hematológicos, en algún momento, podrán recibir este tipo de terapia”

Felipe Prosper, director del Área de Terapia Celular de la Clínica Universitaria de Navarra

Según datos del último informe sobre el Plan de Abordaje de Terapias Avanzadas publicado por el Ministerio de Sanidad en junio de 2021, de las 497 solicitudes de tratamiento CAR-T desde que llegaron a España en 2019, se han aprobado 435, casi el 90%. Sin embargo, solo 244 de los pacientes que obtuvieron el visto bueno recibieron la terapia. En un tipo de pacientes que ya suelen estar muy enfermos, el tiempo en el que transcurre el proceso, tanto administrativo como técnico, puede marcar la diferencia entre la vida y la muerte y este es otro espacio en el que los expertos ven márgenes de mejora. “Ahora, en España, desde que se aprueba el tratamiento hasta que se reintroducen las células pasan unos 60 días. Reducir ese tiempo es muy importante, porque con CAR-T el tiempo tiene un impacto muy importante en la respuesta posterior”, dice Martínez.

Para garantizar que los medicamentos innovadores no supongan un coste tan elevado para el sistema sanitario, el Gobierno ha negociado con las empresas farmacéuticas un sistema de riesgos compartidos, mediante el cual se paga el precio total del producto sólo cuando se alcanzan determinados resultados. Además, algunos expertos señalan que otros tratamientos contra el cáncer pueden costar más de 100.000 euros por paciente. El costo es un claro desafío para expandir las terapias innovadoras, pero los médicos creen que es esencial aprovecharlos para su contribución.

De Gilead, una de las dos farmacéuticas que comercializan CAR-T en España, la hematóloga Regina Quiroga, su directora médica de terapia celular, destaca logros como los recientemente desvelados por su compañía en el último congreso de la Sociedad Americana de Hematología. «En el linfoma difuso de células B grandes, en pacientes que anteriormente tenían una expectativa de vida de 6 meses, ahora hemos visto que casi el 50 % [el 42,6%] están vivos”, dice. Ahora, según él, es el momento de llevar tratamientos como estos a líneas de tratamiento anteriores para que se puedan aplicar en más hospitales. De momento solo nueve en España pueden hacer eso.

Quiroga no se atreve a anticipar los desarrollos tecnológicos previstos en empresas como la suya para abaratar costes y hacer más asequibles estas terapias, pero hay grupos en todo el mundo que están trabajando en esa dirección. Prosper dice que él y su equipo están buscando alternativas a la ingeniería genética necesaria para modificar los linfocitos T. Ahora, los virus se utilizan como un medio para transportar los cambios necesarios dentro de las células para que ataquen los tumores. El equipo de la Clínica Universitaria de Navarra quiere cambiar este vehículo por transposones, secuencias de ADN que son capaces de cambiar de forma natural su lugar en el genoma y que, producidas sintéticamente, se utilizan para introducir secuencias genéticas en los linfocitos para que sean capaces de atacar a los células tumorales Según Prosper, esta tecnología, si se prueba su eficacia, puede mejorar el perfil de seguridad y abaratar el proceso.

Entre el trabajo futuro sobre estas terapias celulares y otras similares, el aumento del perfil de seguridad mediante el aumento de la potencia y el avance de su aplicación en tumores sólidos también desempeña un papel fundamental. “Existen pocos objetivos para CAR-T que permitan crear una terapia celular que ataque el tumor y no dañe el tejido sano. Las toxicidades son un límite”, subraya Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer del Instituto de Oncología Vall d’Hebron de Barcelona.

En 2011, Emily Whitehead, una niña de seis años con leucemia, recayó después de 16 meses de quimioterapia y fue una de las primeras personas en recibir CAR-T. Entonces, la respuesta de su sistema inmunitario casi la mata, pero se controló con tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que luego se usó para la artritis. Si el caso de Emily terminó mal, como sucedió en algunos intentos tempranos de terapia génica, el campo CAR-T podría haberse estancado durante al menos diez años.

Este control de la toxicidad será la clave para la transición exitosa a los tumores sólidos. En VHIO, Gros y su equipo trabajan con TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes), una técnica con similitudes con CAR-T. «Extraemos las células T que se han infiltrado en un tumor y las examinamos para ver cuáles reconocen mejor el tumor o ciertas mutaciones», explica. Luego, esas células especialmente entrenadas para combatir el cáncer se multiplican y se vuelven a infundir en el paciente. “Es un tratamiento que aún es experimental, pero que tiene resultados interesantes en melanoma y en algunos casos de cáncer de mama”, concluye. Esta técnica, ideada por el cirujano del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, otro de los pioneros del CAR-T, ha mostrado resultados espectaculares, como el de Judy Perkins. En 2014, esta mujer estadounidense tenía cáncer de mama metastásico y los médicos no le dieron más de dos meses de vida. Hoy sigue vivo.

Gros y otros médicos a la vanguardia de esta revolución en el tratamiento del cáncer creen que es importante que los pacientes «sepan que existen estas opciones», aunque también advierten que esto es solo el comienzo y que se esperan resultados espectaculares como los de Perkins, Ludwig y Olson. sigue siendo genial. Pero la historia de la lucha contra el cáncer da motivos para la esperanza. En la década de 1960, una parte importante de la comunidad médica consideraba una aberración tratar a los pacientes con cáncer con quimioterapia. En la década de 1970, con los primeros tratamientos disponibles, más del 50 % de los niños diagnosticados con cáncer de la sangre sobrevivían y hoy la tasa de supervivencia cinco años después del diagnóstico supera el 80 %. Muchos de estos niños, protagonistas de aquella primera revolución oncológica, son los mejores testigos de su éxito.

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