Causas de la progresión del Alzheimer en el cerebro

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Por primera vez, los investigadores utilizaron datos humanos para cuantificar la velocidad de los diferentes procesos que conducen a la enfermedad de Alzheimer y descubrieron que se desarrolla de una manera muy diferente de lo que se pensaba anteriormente. Sus hallazgos podrían tener importantes implicaciones para el desarrollo de posibles tratamientos.

El equipo internacional, dirigido por la Universidad de Cambridge, descubrió que en lugar de comenzar desde un solo punto en el cerebro e iniciar una reacción en cadena que conduce a la muerte de las células cerebrales, el Alzheimer llega temprano a diferentes regiones del cerebro. La velocidad a la que la enfermedad mata las células en estas regiones, a través de la producción de grupos de proteínas tóxicas, limita la velocidad general de progresión de la enfermedad.

Los investigadores utilizaron muestras cerebrales post mortem de pacientes con Alzheimer, así como escáneres PET de pacientes vivos, que van desde aquellos con deterioro cognitivo leve hasta aquellos con enfermedad de Alzheimer manifiesta, para rastrear la agregación de tau, proteínas clave implicadas en la enfermedad.

En la enfermedad de Alzheimer, la tau y otra proteína llamada beta-amiloide se acumulan en ovillos y placas, conocidos colectivamente como agregados, causando la muerte de las células cerebrales y el encogimiento del cerebro. Esto resulta en pérdida de memoria, cambios de personalidad y dificultad para realizar las funciones diarias.

Al combinar cinco conjuntos de datos diferentes y aplicarlos al mismo modelo matemático, los investigadores observaron que el mecanismo que controla la tasa de progresión de la enfermedad de Alzheimer es la replicación de agregados en regiones cerebrales individuales, y no la propagación de agregados de una región a otra. el otro. otro.

Los resultados, reportados en la revista Avances científicos, abre nuevas formas de comprender los avances del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas y nuevas formas de desarrollar tratamientos futuros.

Durante muchos años, los procesos dentro del cerebro que conducen a la enfermedad de Alzheimer se han descrito utilizando términos como «cascada» y «reacción en cadena». Es una enfermedad difícil de estudiar, ya que se desarrolla durante décadas y solo se puede dar un diagnóstico definitivo después de examinar muestras de tejido cerebral después de la muerte.

Durante años, los investigadores se han basado en gran medida en modelos animales para estudiar la enfermedad. Los resultados de los ratones sugirieron que la enfermedad de Alzheimer se propaga rápidamente, ya que grupos de proteínas tóxicas colonizan diferentes partes del cerebro.

«La idea era que el Alzheimer se desarrolla de manera similar a muchos cánceres: los agregados se forman en una región y luego se diseminan por el cerebro», dijo el Dr. Georg Meisl del departamento de química Yusuf Hamied en Cambridge, primer autor del artículo. «Pero, en cambio, descubrimos que cuando comienza la enfermedad de Alzheimer ya hay agregados en múltiples regiones del cerebro, por lo que tratar de detener la propagación entre regiones hará poco para frenar la enfermedad».

Esta es la primera vez que se han utilizado datos humanos para rastrear qué procesos controlan el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer a lo largo del tiempo. Esto ha sido posible en parte gracias al enfoque de la cinética química desarrollado en Cambridge durante la última década que permite modelar los procesos de agregación y difusión en el cerebro, así como avances en la exploración PET y mejoras en la sensibilidad de otras mediciones cerebrales.

«Esta investigación muestra el valor de trabajar con datos humanos en lugar de modelos animales imperfectos», dijo el coautor principal, el profesor Tuomas Knowles, también del Departamento de Química. “Es emocionante ver el progreso en este campo: hace quince años, los mecanismos moleculares básicos fueron determinados por nosotros y otros para sistemas simples en un tubo de ensayo; pero ahora podemos estudiar este proceso a nivel molecular en pacientes reales, lo que es un paso importante en el desarrollo de tratamientos algún día «.

Los investigadores encontraron que la replicación de los agregados de tau es sorprendentemente lenta, demorando hasta cinco años. «Las neuronas son sorprendentemente buenas para detener la formación de agregados, pero tenemos que encontrar formas de mejorarlas aún más si queremos desarrollar un tratamiento eficaz», dijo el coautor principal, el profesor Sir David Klenerman, del Instituto de Investigación de la Demencia de los Estados Unidos. Reino. en la Universidad de Cambridge. «Es fascinante cómo ha evolucionado la biología para detener la agregación de proteínas».

Los investigadores dicen que su metodología podría usarse para ayudar a desarrollar tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, que afecta a unos 44 millones de personas en todo el mundo, al enfocarse en los procesos más importantes que ocurren cuando los humanos desarrollan la enfermedad. Además, la metodología podría aplicarse a otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson.

«El hallazgo clave es que detener la replicación de los agregados en lugar de su propagación será más efectivo en las etapas de la enfermedad que estudiamos», dijo Knowles.

Los investigadores ahora planean examinar procesos previos en el desarrollo de la enfermedad y extender los estudios a otras enfermedades como la demencia temporal frontal, traumatismo craneoencefálico y parálisis supranuclear progresiva en la que también se forman agregados de tau durante la enfermedad.

El estudio es una colaboración entre investigadores del Reino Unido del Instituto de Investigación de la Demencia de la Universidad de Cambridge, la Universidad de Cambridge y la Facultad de Medicina de Harvard. La financiación es reconocida por Sidney Sussex College Cambridge, el número de subvención del Consejo Europeo de Investigación, la Royal Society, la fundación JPB, la fundación Rainwater, el NIH y el Centro de Investigación Biomédica de Cambridge del NIHR, que apoya al Cambridge Brain Bank.

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