Científicos perfilan medicamentos aprobados por la FDA para tratar potencialmente cientos de enfermedades genéticas
La descomposición del ARN mediada por tonterías, o NMD, es un mecanismo molecular conservado evolutivamente en el que se degradan los ARN mensajeros o ARN mensajeros potencialmente defectuosos. Al reducir los errores en la expresión génica, sirve como mecanismo regulador de genes y de control de calidad del ARN. Su suspensión puede dar lugar a trastornos neurológicos, enfermedades inmunitarias, cánceres y otras patologías.
Un equipo de científicos biomédicos de la Universidad de California, Riverside, ha diseñado un método simple y robusto para determinar los efectos de las drogas en la ENM. Los investigadores perfilaron todos los medicamentos actuales aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos para identificar los moduladores de NMD, que podrían ayudar a tratar cientos de trastornos asociados con NMD.
«Estos medicamentos, al modular la eficiencia de la NMD celular, pueden aliviar potencialmente los síntomas de los trastornos genéticos causados por mutaciones sin sentido», dijo Sika Zheng, profesora asociada de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina, quien dirigió el estudio que aparece en el revista Terapia Molecular – Ácidos Nucleicos. «Dos ejemplos son la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística».
Las células tienen mecanismos de vigilancia para detectar ARNm defectuosos. Sin estos mecanismos, que operan en el núcleo y el citoplasma de la célula, podrían producirse errores en la síntesis de proteínas. NMD es una de las vías de vigilancia de ARN mejor estudiadas. El término «tonterías» en su nombre se refiere a un tipo de mutación. NMD juega un papel importante en la regulación del ciclo celular, la viabilidad celular y la respuesta al daño del ADN. También sirve como una barrera contra la infección por virus.
«NMD degrada los ARNm aberrantes y previene su expresión», dijo Zheng. «Más del 20 % de las enfermedades monogénicas, es decir, cientos de enfermedades raras, incluida la anemia de células falciformes, se atribuyen a mutaciones genéticas directamente a las que se dirige la NMD. Los mRNA aberrantes excesivos también desempeñan un papel en la enfermedad de Lou Gehrig y en los síndromes mielodisplásicos. Por lo tanto, la modulación de la NMD puede ayudar a modificar los resultados de la enfermedad. Varios moduladores de NMD que hemos identificado pueden probarse en modelos animales de las enfermedades antes mencionadas».
Zheng explicó que no se sabe que los medicamentos actuales aprobados por la FDA se dirijan a la NMD. No han sido examinados de cerca por su efecto sobre la actividad celular de NMD. Para este estudio, Zheng y su equipo primero desarrollaron un ensayo o prueba sensible y robusta, llamado ensayo AS-NMD, que mide cuantitativamente la actividad celular de NMD. Luego obtuvieron una biblioteca de 704 medicamentos aprobados por la FDA. Trataron las células con cada uno de estos fármacos y midieron las respuestas celulares mediante la prueba AS-NMD.
«Queríamos saber si los medicamentos aprobados por la FDA se pueden reutilizar para modular la NMD», dijo. «Así que tratamos las células con todos los medicamentos aprobados por la FDA y probamos si la actividad celular de la NMD se vio afectada. Descubrimos que un medicamento tenía un fuerte efecto sobre la NMD; cuatro medicamentos tenían efectos leves. Ahora tenemos información sólida sobre la NMD. Efecto de 704 medicamentos aprobados por la FDA en NMD. Lo que hizo esto posible es el método que desarrollamos, sin el cual sería impensable perfilar 704 medicamentos con tal nivel de precisión. Los métodos antiguos son demasiado aburridos o no son lo suficientemente precisos.
Zheng cree que los medicamentos que modulan la NMD deben estudiarse más a fondo para sus objetivos moleculares y optimizarse y reutilizarse para las enfermedades asociadas a la NMD.
«Los trastornos asociados con mutaciones sin sentido son enfermedades huérfanas con una amplia gama de síntomas variados», dijo. «Deberíamos pensar en apuntar a sus puntos en común: la ruta NMD asociada».
A continuación, el equipo de investigación planea realizar pruebas en animales de algunos fármacos candidatos. También planean expandir su prueba para perfilar bibliotecas químicas más grandes.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y el Centro de Medicina Molecular y Traslacional de la UCR.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Universidad de California – Riverside. Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.