Cómo las células cerebrales reparan su ADN revela ‘puntos calientes’ del envejecimiento y las enfermedades

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Las neuronas carecen de la capacidad de replicar su ADN, por lo que trabajan constantemente para reparar los daños en su genoma. Ahora, un nuevo estudio realizado por científicos de Salk encuentra que estas reparaciones no son al azar, sino que se enfocan en proteger algunos “puntos calientes” genéticos que parecen jugar un papel crítico en la identidad y la función neuronal.

Los resultados, publicados el 2 de abril de 2021, número de Ciencia, proporcionan nuevos conocimientos sobre las estructuras genéticas implicadas en el envejecimiento y la neurodegeneración y podrían indicar el desarrollo de nuevas terapias potenciales para enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y otros trastornos de demencia relacionados con la edad.

“Esta investigación muestra por primera vez que hay secciones del genoma que las neuronas priorizan cuando se trata de reparar”, dice el profesor y presidente de Salk, Rusty Gage, coautor del artículo. “Estamos entusiasmados con el potencial de estos hallazgos para cambiar la forma en que vemos muchas enfermedades del sistema nervioso relacionadas con la edad y potencialmente explorar la reparación del ADN como un enfoque terapéutico”.

A diferencia de otras células, las neuronas generalmente no se reemplazan entre sí con el tiempo, por lo que se encuentran entre las células de vida más larga del cuerpo humano. Su longevidad hace que sea aún más importante que repare las lesiones en su ADN a medida que envejecen, para mantener su función durante décadas de vida humana. A medida que envejecen, la capacidad de las neuronas para realizar estas reparaciones genéticas disminuye, lo que podría explicar por qué las personas desarrollan enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad como el Alzheimer y el Parkinson.

Para investigar cómo las neuronas mantienen la salud del genoma, los autores del estudio desarrollaron una nueva técnica que llaman Repair-seq. El equipo produjo neuronas a partir de células madre y las alimentó con nucleósidos sintéticos, moléculas que sirven como bloques de construcción del ADN. Estos nucleósidos artificiales se pueden encontrar a través de la secuenciación de ADN y la formación de imágenes, que muestran dónde los usaron las neuronas para reparar el ADN que ha sido dañado por procesos celulares normales. Si bien los científicos esperaban ver algunas prioridades, se sorprendieron de cuán enfocadas estaban las neuronas en proteger ciertas secciones del genoma.

“Lo que vimos fueron regiones de reparación increíblemente nítidas y bien definidas; áreas muy concentradas que eran sustancialmente más altas que los niveles de fondo”, dice el co-primer autor y corresponsal Dylan Reid, ex becario postdoctoral de Salk y ahora colega en Vertex Farmaceutica . “Las proteínas que se encuentran en estos ‘puntos calientes’ están implicadas en enfermedades neurodegenerativas y los sitios también están relacionados con el envejecimiento”.

Los autores encontraron alrededor de 65.000 puntos calientes que cubrían aproximadamente el 2% del genoma neuronal. Luego utilizaron enfoques proteómicos para detectar qué proteínas se encontraban en estos puntos calientes, lo que implicaba a muchas proteínas relacionadas con el empalme. (Estos están involucrados en la producción final de otras proteínas). Muchos de estos sitios parecían ser bastante estables cuando las células fueron tratadas con agentes que dañan el ADN, y se encontró que los puntos calientes de reparación del ADN más estables estaban fuertemente asociados. se adjuntan etiquetas (“metilación”) que son las mejores para predecir la edad neuronal.

La investigación anterior se ha centrado en identificar secciones de ADN que sufren daño genético, pero esta es la primera vez que los investigadores buscan dónde se repara en gran medida el genoma.

“Hemos cambiado el paradigma de buscar daños a buscar reparación, por lo que hemos podido encontrar estos puntos calientes”, dice Reid. “Esta es realmente una nueva biología que eventualmente podría cambiar la forma en que entendemos las neuronas en el sistema nervioso, y cuanto más lo entendamos, más podemos intentar desarrollar terapias que aborden las enfermedades relacionadas con la edad”.

Gage, presidente de Vi y John Adler para la investigación sobre enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, agrega: “Comprender qué áreas del genoma son vulnerables al daño es un tema muy interesante para nuestro laboratorio. Creemos que Repair-seq será una herramienta poderosa. para la investigación y continuamos explorando nuevos métodos adicionales para estudiar la integridad del genoma, particularmente en relación con el envejecimiento y las enfermedades “.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Instituto Salk. Nota: El contenido se puede cambiar según el estilo y la longitud.

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