Cómo las superbacterias usan imágenes especulares para crear resistor a los antibióticos – ScienceDaily

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El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés) es una infección bacteriana que se ha vuelto resistente a la mayoría de los antibióticos que se usan para tratar las infecciones por estafilococos normales. El científico informático de Duke, Bruce Donald, y sus colegas de la Universidad de Connecticut están trabajando para desarrollar nuevos inhibidores de enzimas para combatir el MRSA. En la investigación publicada en PLOS Biología Computacionalel equipo descubrió que una sola mutación pequeña marca una gran diferencia en la eficacia del fármaco.

Analizaron la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima a la que se dirigen los antibióticos para combatir el MRSA. Los medicamentos que inhiben la DHFR funcionan un poco como cerraduras y llaves; se unen a las enzimas en MRSA, que tienen una estructura tridimensional específica que permite que solo las moléculas que se ajustan con precisión se unan a ellos.

Una mutación puede cambiar la estructura de una enzima bacteriana y hacer que los medicamentos pierdan su eficacia. La mutación F98Y es una mutación de resistencia bien conocida. Un ligero cambio en el aminoácido 98 en la enzima DHFR transforma una fenilalanina en una tirosina. «Estos dos aminoácidos son estructuralmente similares», dijo Graham Holt, estudiante de posgrado en el laboratorio de Donald, «pero la mutación tiene un gran efecto sobre la eficacia de los inhibidores». Básicamente, cambia la cerradura.

Pablo Gainza, PhD, exestudiante de posgrado en el laboratorio de Donald, pensó que debería poder predecir esta mutación utilizando OSPREY, un conjunto de programas de diseño de proteínas basados ​​en la estructura computacional desarrollados en el laboratorio de Donald. Pero no pudo. Después de anotar hipótesis tras hipótesis para comprender por qué no podía predecir esta mutación, volvió a examinar la estructura inicial.

«Observamos los datos de densidad de electrones del cristalógrafo y encontramos algo extraño», dijo Donald. En un intento por determinar la estructura del mutante F98Y, los cristalógrafos utilizaron un programa informático que, sin saberlo, invirtió la quiralidad o creó una imagen especular del cofactor NADPH para ajustarlo mejor. Las especies químicas «al revés» que descubrieron a través de su análisis existen en condiciones experimentales en el laboratorio y posiblemente in vivo.

«Usando OSPREY, descubrimos esta quiralidad invertida», dijo Donald, «que creemos que ocurrió debido a la mutación F98Y». Al igual que en la autenticación de 2 factores, la mutación de enzima única y el cofactor invertido parecen conspirar juntos para evadir el inhibidor.

Esta «evasión quiral» cambia la base estructural de la resistencia. Pero ahora Donald y sus colegas saben no solo cómo una pequeña mutación cambió la cerradura, sino también la estructura que necesitan para crear una mejor llave, un mejor inhibidor de drogas.

«Este es el primer ejemplo de una enzima que explota la quiralidad de su cofactor para evadir sus inhibidores», dijo Holt. «Ahora que vemos que esto sucede, ayudará a informar las estrategias computacionales para desarrollar mejores inhibidores».

El laboratorio de Donald ha demostrado que, teniendo en cuenta la quiralidad invertida, las predicciones de OSPREY coinciden estrechamente con las mediciones experimentales de la potencia del inhibidor. Trabajaron con colaboradores de la Universidad de Connecticut que realizaron experimentos bioquímicos para probar la teoría y proporcionar evidencia estructural.

«Este es solo el comienzo de la historia», dijo Donald. «Nuestro descubrimiento de la evasión quiral debería conducir a inhibidores más resistentes: mejores modelos de fármacos». En este momento, la mayoría de los diseños de fármacos son reactivos, a la espera de que surja la resistencia, que siempre es el caso. «Esperamos que el diseño de fármacos sea proactivo mediante el uso de nuestros algoritmos para anticipar la resistencia», dijo Donald.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad de Duke. Original escrito por Alissa Kocer. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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