Comprender cómo se controla el estrés reductor puede ayudar a personalizar el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que conduce a mejores resultados – ScienceDaily

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El año pasado, investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham informaron que el estrés reductor, un desequilibrio en la homeostasis normal de oxidación / reducción, provocó cambios patológicos asociados con la insuficiencia cardíaca en un modelo de ratón. Este fue un seguimiento de su estudio clínico de 2018 en el que alrededor de uno de cada seis pacientes con insuficiencia cardíaca exhiben estrés reductor.

Ahora, en el diario Informes científicos, los investigadores describen los supuestos reguladores moleculares de este estrés reductivo crónico patológico: una red de microARN.

El equilibrio redox es vital para la salud. El estrés oxidativo se ha relacionado durante mucho tiempo con la insuficiencia cardíaca, el debilitamiento progresivo del músculo cardíaco que puede provocar la muerte, aunque los intentos de terapia antioxidante han sido ineficaces. El descubrimiento de que el estrés reductor también puede provocar enfermedades cardíacas puede ayudar a personalizar el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que conduce a mejores resultados.

Los microARN humanos, o miARN, son ARN cortos no codificantes con aproximadamente 22 bases. Actúan para regular la expresión génica mediante el acoplamiento complementario con ARN mensajeros específicos en la célula. Este acoplamiento silencia el ARN mensajero, evitando que se traduzca en una proteína. Por lo tanto, los miARN son un controlador afinado del metabolismo celular o la respuesta de la célula al estrés y desafíos adversos, como el estrés oxidativo en el corazón.

La investigación actual, dirigida por Rajasekaran Namakkal-Soorappan, Ph.D., profesor asociado en el Departamento de Patología de la UAB, utilizó ratones que sobreexpresan Nrf2, pronunciado «nerf-dos», en cardiomiocitos para identificar la red de miARN.

Nrf2 es un regulador transcripcional primario que confiere protección a corto plazo, al ayudar a expresar genes para la actividad antioxidante, para las células del músculo cardíaco cuando se crean especies reactivas de oxígeno y nitrógeno cuando el flujo sanguíneo regresa después de un ataque cardíaco. Sin embargo, la activación persistente de Nrf2 puede resultar paradójicamente en estrés reductor.

Los investigadores habían demostrado recientemente que la deficiencia de Nrf2 inhibía la expresión de varios miARN en el corazón, lo que sugiere una relación entre la expresión de Nrf2 y los miARN. Entonces, ahora han decidido buscar cambios en los niveles de miARN en tres modelos de ratón: uno con Nrf2 normal y dos que sobreexpresan constitutivamente Nrf2, en niveles bajos o altos. La sobreexpresión de ambos conduce a un remodelado cardíaco patológico.

La comparación de los niveles de miARN de los tres modelos identificó un subconjunto de miARN que parecía ser un objetivo directo y dependiente de la dosis de Nrf2 y, por lo tanto, supuestos reguladores del estrés reductor. Namakkal-Soorappan llama a estos miARN reductomiR, que se pronuncian «reducto-meers».

Los investigadores también identificaron genes dependientes de la dosis expresados ​​diferencialmente en el corazón de ratones que sobreexpresan Nrf2. Dado que los miARN silencian la expresión génica a nivel postranscripcional, los investigadores creían que este subconjunto distinto de genes podría representar dianas reductómicas para la regulación negativa.

A continuación, buscaron un vínculo entre los reductomas y los genes. En función normal, Nrf2 promueve la expresión de genes que contienen una secuencia de ADN llamada «elemento de respuesta antioxidante» ubicado cerca de sus promotores. Con herramientas de software genómico, los investigadores probaron el ADN del genoma del ratón para encontrar secuencias de miARN que también tuvieran un elemento de respuesta antioxidante cerca de sus promotores.

Luego utilizaron herramientas bioinformáticas para identificar 19 miARN que mostraban secuencias complementarias a las secuencias de semillas en 61 genes expresados ​​diferencialmente regulados negativamente. Por tanto, estos 19 miARN parecen ser reductores que median el estrés reductor del miocardio sensible a Nrf2. También se utilizaron otras herramientas computacionales para crear una red funcional integradora de miARN-ARNm sensible a Nrf2 que muestra nodos putativos de genes expresados ​​diferencialmente.

Namakkal-Soorappan llama reductomiRs sólo supuestos mediadores porque los análisis en el presente estudio se derivan de la bioinformática. Posteriormente, dice, se necesitan estudios mecanicistas para confirmar las funciones de los mediadores.

Los primeros coautores del estudio, «Identificación de redes de microARN sensibles a Nrf2 como supuestos mediadores del estrés reductor del miocardio», son Justin M. Quiles y Mark E. Pepin, Departamento de Patología de la UAB, División de Patología Molecular y Celular.

Los coautores, junto con el autor correspondiente Namakkal-Soorappan, son Sini Sunny, Sandeep B. Shelar, Anil K. Challa y Adam R. Wende, Departamento de Patología de la UAB; Brian Dalley y John R. Hoidal, Universidad de Utah; y Steven M. Pogwizd, Centro Cardiovascular Integral del Departamento de Medicina de la UAB.

El apoyo provino de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud 2HL118067, HL118067, AG042860, HL133011, HL007918 y HL137240; Autorizado por la Asociación Americana del Corazón BGIA 0865015F; una subvención piloto del Centro para el Envejecimiento de la Universidad de Utah; la Universidad de Utah; UAB; y una beca postdoctoral de la Fundación Alexander von Humboldt.

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