CRISPR: Una nueva técnica de impresión genética reduce drásticamente el colesterol en monos adultos | Ciencia

Nuevo paso hacia un futuro en el que algunas enfermedades crónicas se curarán para siempre con solo presionar un botón genético. Un equipo de científicos de la empresa estadounidense Verve Therapeutics inactivó un gen asociado con altos niveles de colesterol malo en monos adultos, lo que resultó en una reducción del 60%. Los investigadores utilizaron, por primera vez en primates, los editores básicos, una variante sofisticada de las herramientas de edición de genes CRISPR, ganadora del último Premio Nobel de Química. Los autores ya hablan de tratamientos “únicos”.

El libro de instrucciones de un ser humano, escrito en cada una de sus células, puede escribirse. Hay 6.400 millones de letras químicas (ATTGCTGAA…). Un pequeño tramo de esta molécula muy larga, el gen PCSK9, contiene las pautas para la producción de la proteína PCSK9, que participa en el sistema de destrucción del colesterol malo (LDL) en el hígado. Cuando hay mucha proteína, la concentración de LDL aumenta y las grasas se acumulan en las arterias, lo que puede provocar un infarto. En algunos grupos de población, hasta un 3% de las personas tienen mutaciones naturales que inhiben este gen. Este rasgo genético significa que viven con niveles más bajos de colesterol malo y con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular, la principal causa de muerte en todo el mundo.

El equipo de Verve Therapeutics utilizó editores básicos para imitar estas mutaciones naturales y desactivar el gen PCSK9 solo en las células hepáticas de nueve macacos. Los efectos parecen permanentes: los niveles de colesterol malo aún estaban bajos ocho meses después de la cirugía, según los resultados publicados el miércoles en la revista. Naturaleza.

“Los hallazgos abren la puerta a un posible uso terapéutico de los editores básicos en muchas enfermedades metabólicas”, dice el genetista Lluís Montoliu

El genetista Lluís Montoliu aplaude el nuevo estudio. “Los resultados son sorprendentes y alentadores y abren la puerta a un posible uso terapéutico de los editores básicos en muchas enfermedades metabólicas”, dice el investigador, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. Montoliu recuerda que la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos y otras instituciones recomendaron el año pasado centrarse en imitar mutaciones humanas naturales, para evitar cambios genéticos con consecuencias desconocidas. «Aquí está mutado un gen que, de hecho, ya ha cambiado en muchas personas y esto no parece afectar negativamente a la salud de los monos, sino todo lo contrario», dice la investigadora, presidenta de la Asociación para la Investigación e Innovación Responsables. en Edición Genética (ARRIGE), con sede en París.

El autor principal del nuevo trabajo es el genetista y cardiólogo Sekar Kathiresan, cofundador de Verve Therapeutics, una empresa que recaudó 77 millones de euros este año en una ronda de financiación para desarrollar sus productos. Kathiresan hizo una vista previa de sus resultados con monos en una conferencia de ciencia hace un año. «Nuestro objetivo es desarrollar medicamentos que, administrados una vez en la vida, modifiquen con precisión genes específicos en el hígado para reducir permanentemente los niveles de colesterol LDL y triglicéridos en adultos con enfermedad de las arterias coronarias», dijo Kathiresan, exdirectora del Centro de Medicina Genómica del Hospital General de Massachusetts. (EE.UU).

El cardiólogo José Luis López-Sendón, del hospital La Paz de Madrid, recuerda que desde hace cinco años existen fármacos, como alirocumab y evolocumab, que inhiben la proteína PCSK9 y consiguen una reducción del colesterol malo, sin alteraciones genéticas. El problema es que requieren dos inyecciones al mes y cuestan alrededor de 700 euros al mes, por lo que su uso es muy limitado. López-Sendón celebra el éxito de la edición del gen PCSK9 en monos. “Faltan estudios en humanos, pero ciertamente es un avance científico notable. Por la reducción del colesterol pero, sobre todo, porque abre la puerta a modificar otros genes en otras enfermedades ”, dice.“ Lo que queda por ver es el precio, que será una locura ”, advierte el cardiólogo español.

«Lo que queda por ver es el precio, que será una locura», advierte el cardiólogo José Luis López-Sendón

Verve Therapeutics se jacta de que su técnica iguala o supera los resultados de los medicamentos que se utilizan actualmente para reducir el colesterol malo, incluidas las estatinas, que a menudo requieren una dosis diaria. «A diferencia de estos medicamentos, las estrategias de modificación genética ofrecen el potencial de una sola terapia para el tratamiento definitivo de la enfermedad», dicen Kathiresan y sus colegas. Uno de los principales inversores de Verve Therapeutics es la empresa GV, la ex Google Ventures, que comenzó como un fondo de capital de riesgo de Google.

Las herramientas CRISPR, una especie de tijeras moleculares, se basan en mecanismos microbianos descubiertos por el equipo del científico español Francis Mojica hace unas dos décadas. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna propusieron el uso de tijeras microbianas como una herramienta universal para modificar cualquier genoma. Los dos científicos compartieron el Premio Nobel de Química 2020.

La técnica CRISPR se utilizó por primera vez en 2016 en China para intentar activar los glóbulos blancos en el laboratorio y hacerlos más potentes contra un tipo de cáncer de pulmón. En 2018, Estados Unidos autorizó el primer ensayo en vivo, dentro del paciente. La empresa estadounidense Editas Medicine inyectó las herramientas CRISPR directamente en los ojos de pacientes con amaurosis congénita de Leber, con el objetivo de corregir una mutación defectuosa en las células de sus retinas.

El problema con las herramientas CRISPR originales, como se ha visto en los últimos años, es que provocan mutaciones no deseadas. Los investigadores de Verve Therapeutics utilizaron una versión mejorada, desarrollada por Beam Therapeutics, otra empresa estadounidense fundada, entre otros, por los científicos Feng Zhang y David Liu, dos de los líderes mundiales en edición del genoma humano. Uno de los lemas de Beam es: «Reescribir la secuencia genética, letra por letra». Su editor básico actúa como un tipo x mucho más preciso: parece capaz de borrar una de las 6.400 millones de letras químicas y reemplazarla por otra.

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