Cuatro estudios independientes muestran que rovalpituzumab tesirina es ineficaz contra el cáncer de pulmón microcítico

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Cuatro estudios independientes publicados en el Revista de oncología torácica (JTO) muestran que el rovalpituzumab tesirina para el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) no es eficaz contra el CPCP, lo que ensombrece el futuro de la terapia y cierra una puerta que parecía abierta hace cuatro años cuando se publicó el primer estudio sobre la terapia. La JTO es la revista oficial de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón.

Un editorial adjunto escrito por el Dr. Dipesh Uprety, el Dr. Jordi Remon y el editor de JTO, el Dr. Alex A. Adjei, analiza la historia de los ensayos clínicos recientes de la terapia y sugiere algunas posibles razones por las que el medicamento no fue efectivo.

Según el editorial, el CPCP sigue siendo una enfermedad difícil de tratar, especialmente en el momento de la recaída. Actualmente, el topotecán se encuentra entre los más eficaces, pero no es el fármaco más deseable y favorecido en el entorno de segunda línea debido a su perfil de toxicidad. Sin embargo, fue difícil para los nuevos agentes «vencer» a este fármaco en el entorno de segunda línea. Varios ensayos clínicos de fase III no revelaron una mejor supervivencia en comparación con el topotecán.

En 2017, los médicos se mostraron cautelosamente optimistas cuando el Dr. Charles Rudin y sus colegas publicaron uno de los primeros estudios de rovalpituzumab tesirina en Lancet Oncology.

«El primer ensayo clínico de fase 1 en humanos con Rova-T generó un entusiasmo significativo debido a los resultados de eficacia: 11 de 60 pacientes evaluables con SCLC pretratado que recibieron una dosis activa de Rova-T lograron una respuesta confirmada para una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 18%, tumores con alta expresión de DLL3 (50% de expresión en células tumorales), el ORR fue del 38%. En un análisis post hoc, el ORR no difirió entre los tratados en la configuración de la segunda o tercera línea «, según el editorial.

Pero los cuatro estudios publicados en el JTO de este mes muestran que el rovalpituzumab tesirina no puede reemplazar al topotecán como una terapia eficaz para el CPCP.

En un estudio publicado en JTO – «Eficacia y seguridad de rovalpituzumab tesirina en comparación con topotecán como terapia de segunda línea en el CPCP con DLL3-alto: resultados del estudio de fase 3 TAHOE», la autora principal, la Dra. Fiona Blackhall, Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido, concluyó que «en comparación con topotecán, que es la quimioterapia de segunda línea estándar actual, Rova-T mostró una supervivencia general más baja y tasas más altas de derrames serosos, reacciones de fotosensibilidad y edema periférico en pacientes con CPCP».

Un segundo estudio publicado en JTO, «Un estudio de fase 1-2 de rovalpituzumab tesirina en combinación con nivolumab más o menos ipilimumab en pacientes con CPCP en estadio extendido previamente tratado», los investigadores, dirigidos por el Dr. Jyoti Malhotra, del Instituto de Cáncer de Rutgers de Nueva Jersey, New Brunswick, NJ encontró que «a pesar del estímulo de la actividad antitumoral en SCLC ES previamente tratado, la terapia de combinación con Rova-T y nivolumab más o menos ipilimumab no fue bien tolerada a los niveles de dosis y a los programas de administración evaluados».

El tercer estudio, «Un estudio de fase 1 que evalúa el rovalpituzumab tesirina en el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCP en estadio extenso», realizado por la Dra. Christine Hamm, del Centro Médico Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, encontró que no había una clara ventaja de eficacia. de agregar Rova-T a la quimioterapia y el etopósido.

Por último, el cuarto estudio «Rovalpituzumab Tesirine como terapia de mantenimiento después de la quimioterapia de primera línea basada en platino en pacientes con CPCP en estadio extendido: resultados del estudio de fase 3 MERU», realizado por la Dra. Melissa Johnson, Sarah Cannon Research Institute de Nashville, Tennessee, encontró que » debido a la falta de beneficios de supervivencia en el grupo de Rova-T, el estudio no cumplió con el criterio de valoración principal y se terminó de forma prematura «.

Los autores del editorial sugieren tres razones por las que la terapia no ha progresado más allá de la etapa I:

Primero, la estrategia de desarrollo de Rova-T es un ejemplo perfecto de los peligros de pasar directamente de estudios pequeños y prometedores de Fase I a grandes estudios de registro de Fase III sin confirmar los datos de seguridad y eficacia en los estudios de Fase II.

En segundo lugar, es posible que Rova-T no sea un conjugado ideal de fármaco-anticuerpo. La seguridad y eficacia de los conjugados anticuerpo-fármaco dependen de una serie de factores, incluida la relación fármaco-anticuerpo, que es el número medio de moléculas citotóxicas unidas a cada anticuerpo, la «carga útil» citotóxica en la que invariablemente hay cierta difusión de la la citotoxina en el torrente sanguíneo y los tejidos normales y el enlazador, que conecta la carga útil al anticuerpo, debe ser estable para evitar una liberación significativa del fármaco en la circulación.

En tercer lugar, el fracaso de todas las pruebas de Rova-T plantea la cuestión de si DLL3 es un objetivo válido en SCLC.

Los autores sugieren que los estudios futuros deberían, por tanto, centrarse en comprender mejor la biología de la enfermedad y el tratamiento dirigido basado en subtipos moleculares emergentes.

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