Decano supervivencia con melanoma óptico en ensayos clínicos – ScienceDaily

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Una vez que se ha diseminado (hecho metástasis), el melanoma uveal (intraocular u ocular), una forma inusual de cáncer, tiene una tasa de mortalidad muy alta. En un estudio publicado en Comunicaciones de la naturaleza, investigadores y médicos de la Universidad de Gotemburgo y del Hospital Universitario Sahlgrenska muestran que, en un pequeño grupo de pacientes con melanoma uveal metastásico, un nuevo tratamiento combinado puede provocar la reducción del tumor y una supervivencia prolongada.

El melanoma uveal, una forma rara de melanoma maligno, comienza en las células pigmentarias no de la piel, sino del ojo. Para el melanoma cutáneo, la inmunoterapia con «inhibidores de puntos de control» ha demostrado ser eficaz en muchos casos, pero esto no se ha aplicado al melanoma intraocular. Aproximadamente 80 personas en Suecia contraen melanoma uveal cada año, y la mitad de ellas tienen metástasis, a menudo en el hígado. Los pacientes con melanoma uveal metastásico a menudo mueren poco después del diagnóstico.

Este es un estudio de fase II en el que 29 pacientes con melanoma ocular metastásico recibieron una combinación de dos fármacos inhibidores dirigidos a HDAC (histona desacetilasa) y PD-1 (una proteína de punto de control de células T), respectivamente. En cuatro de estos pacientes, los tumores se redujeron significativamente y en varios pacientes el curso de la enfermedad se ralentizó. Inusualmente, algunos de los pacientes todavía están vivos hoy, tres años después de que comenzara el estudio.

«Nuestra esperanza era que el inhibidor de HDAC reprogramara las células cancerosas ocultas para que pudieran ser detectadas por las células inmunes, haciendo así efectiva la inmunoterapia con inhibidores de PD-1», explica Lars Ny, profesor de la Universidad de Gotemburgo. Y médico especializado en oncología en el Hospital Universitario Sahlgrenska.

Resistencia con explicación genética

«En general, el ensayo clínico cumplió con nuestras expectativas, aunque no parece ser un tratamiento curativo. Para averiguar por qué había diferencias tan importantes en la respuesta de los pacientes, realizamos análisis genéticos. Estos mostraron que el tratamiento funcionó mejor contra tumores donde el BAP1 gen estaba activo e intacto. Este gen a menudo se inactiva en las metástasis, pero ahora encontramos que está asociado con una mejor respuesta a la inmunoterapia «, dice Jonas Nilsson, profesor de la Academia Sahlgrenska de la Universidad de Gotemburgo, activo tanto en el Centro Sahlgrenska para la Investigación del Cáncer como el Instituto Harry Perkins de Investigación Médica de Perth, Australia.

El equipo de investigación ahora continúa investigando por qué la pérdida de la BAP1 El gen causa resistencia a la inmunoterapia y qué otros cambios en los componentes sanguíneos pueden predecir una mejor supervivencia después de la inmunoterapia en pacientes con melanoma uveal.

Se encontró que uno de los tumores, que tenía un patrón de mutación desviado, provenía del iris del ojo, lo que significaba que había sido dañado por la luz ultravioleta (UV) del sol. Los científicos creen que es más probable que el tumor resultante muestre una respuesta relativamente buena a la inmunoterapia. La respuesta también parece depender de la carga tumoral, es decir, cuántos tumores tiene el paciente y qué tan grandes son. En colaboración con Anders Ståhlberg, los investigadores pudieron medir el ADN tumoral libre circulante y el marcador tumoral lactato deshidrogenasa sérica (LDH) en muestras de sangre. Evidentemente, estos se correlacionaron con el resultado: cuanto menos ADN tumoral libre o LDH circulante en la sangre se encuentre antes del tratamiento, más tiempo sobrevivieron los pacientes después del mismo.

Prueba una larga historia

Desde 2014, el mismo equipo de investigación también ha estado trabajando en otro estudio que podría proporcionar un nuevo tratamiento para el melanoma metastásico del ojo. En este estudio, SCANDIUM (ensayo controlado aleatorio escandinavo de perfusión hepática aislada para metástasis hepáticas de melanoma uveal), los pacientes con melanoma uveal que ha hecho metástasis se asignan al azar para recibir un tratamiento prescrito por un médico o una terapia experimental conocida como perfusión hepática aislada. (I HP ). Este último implica el aislamiento quirúrgico del hígado del paciente de la circulación sistémica y la perfusión de cantidades de fármacos citotóxicos a través de él.

«Cuando comenzó el estudio SCANDIUM, parecía muy agridulce. Era importante saber si este tratamiento funcionaba, como creíamos, basándonos en estudios retrospectivos. También fue bueno que las operaciones se realizaran para que pudiéramos obtener biopsias para estudiar la enfermedad Pero, por supuesto, no fue bueno que los pacientes fueran excluidos aleatoriamente de la única cosa que, en ese momento, se sabía que causaba una respuesta corta al tratamiento, cuando los pacientes tenían metástasis hepáticas. Para inventar un tratamiento capaz de desafiar al IHP, necesitábamos centrar nuestra investigación en el melanoma ocular ”, informa Nilsson.

Del linfoma al melanoma uveal

Basándose en sus propios hallazgos de que el tratamiento epigenético podía afectar a varios genes inmunorreguladores en el linfoma, Jonas y Lisa Nilsson decidieron probar si estos tratamientos podrían afectar los mismos genes en el melanoma ocular. Henrik Jespersen, entonces estudiante de doctorado bajo la supervisión de Lars Ny y Jonas Nilsson, recuerda lo que sucedió.

«Entré al laboratorio y le pregunté a Jonas qué estaba haciendo el citómetro de flujo. Dijo que solo quería ver si podía obtener resultados para formar la base de un nuevo estudio clínico que Lars y yo podríamos hacer».

Se descubrió que mientras que los inhibidores de bromodominio y motivo extraterminal (BET) no tenían la capacidad de estimular la inmunogenicidad de la melanoma uveal, los inhibidores de HDAC podían hacerlo.

Ny dice que mientras almorzaban con Jonas y Lisa Nilsson, hablaron con él sobre sus resultados.

«Propusieron combinar inhibidores de HDAC con inhibidores de PD-1 para ver si eso podría funcionar mejor para los pacientes con melanoma uveal. Pensando que sonaba intrigante, me ofrecí a plantear el asunto con la compañía farmacéutica Merck (conocida como MSD al fuera de los Estados Unidos). y Canadá), con quien todavía tendría una reunión a finales de esta semana en otro estudio. ¡Y la compañía estaba extremadamente interesada en la nueva idea! «

Colaboración exitosa

Pasaron dos años y medio antes de que pudiera comenzar el proceso, en colaboración con Merck / MSD y Syndax. Este último tenía un inhibidor de HDAC que solo se probó en humanos en estudios iniciales en los Estados Unidos y no estaba disponible en Europa. Luego, cuando el estudio comenzó en 2018, tomó diez meses reclutar a los 29 pacientes participantes.

«Ver a los pacientes responder en un estudio patrocinado por una investigación que se incluye como parte de su tesis es algo especial. Ser la persona que administró el tratamiento y luego contribuyó a las pruebas de laboratorio también fue una lección de vida», dice Jespersen.

Lars Ny agrega sus comentarios.

«Estoy orgulloso de la excelente colaboración que tenemos con la asociación de pacientes y el grupo de estudio de melanoma sueco, y de que colegas de todo el país estuvieran dispuestos a reclutar pacientes para el estudio Norrland-Skåne. Estos tratamientos modernos también tienen efectos secundarios., Pero hoy en día Tenemos mucha experiencia con la inmunoterapia, por lo que hemos podido eliminar los efectos secundarios incluso si algunos han tenido que interrumpir el tratamiento.

La búsqueda continuará incluso después de que se publique el artículo. El equipo de investigación está interesado en descubrir por qué la pérdida de BAP1 produce resistencia a la inmunoterapia y qué cambios en los componentes sanguíneos pueden predecir una mejor supervivencia después de la inmunoterapia en pacientes con melanoma uveal. Algunos de estos estudios se llevarán a cabo en colaboración con el otro laboratorio de Jonas Nilsson en Perth.

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