Derrotar a las células de leucemia privándolas de energía – ScienceDaily

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La leucemia mieloide aguda, que afecta las células de la sangre y la médula ósea, es una forma de cáncer particularmente peligrosa. Más de la mitad de los pacientes menores de 60 años mueren. Este porcentaje se eleva al 85% para los pacientes mayores de 60 años. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), Suiza, e Inserm, Francia, ha identificado un mecanismo previamente desconocido que podría conducir al desarrollo de nuevas terapias. La activación selectiva de AMPK, una enzima clave en el equilibrio energético de las células cancerosas, conduciría de hecho a su muerte al desencadenar la respuesta de estrés de las células. Además, los científicos explotaron con éxito esta brecha energética en un modelo animal de la enfermedad: una combinación de dos fármacos, uno de los cuales ya está en el mercado, mostró resultados prometedores. Sin embargo, aún no se ha confirmado su eficacia en las células madre leucémicas, que tienen la capacidad de escapar a muchos tratamientos para reiniciar el crecimiento tumoral. Estos hallazgos se pueden encontrar en el diario. Informes celulares.

Jérôme Tamburini, profesor asociado del Departamento de Medicina y del Centro de Investigación Traslacional en Oncohematología (CRTOH) de la Facultad de Medicina de UNIGE y del Swiss Cancer Center Léman (SCCL) y profesor de la Université de Paris, trabaja en los mecanismos energéticos de células cancerosas en la leucemia mieloide aguda. Una vía de señalización celular llamada AMPK es de particular interés para él. «AMPK es el principal detector del nivel de energía de las células», explica Jérôme Tamburini. «Esta vía se activa cuando falta energía e inicia la descomposición de ciertos nutrientes para producir la energía necesaria, un proceso llamado catabolismo. Dado que sin energía, ninguna célula puede sobrevivir, sería posible manipular selectivamente este mecanismo en las células cancerosas para causar su destrucción, preservando al mismo tiempo las células sanas?

En 2015, Jérôme Tamburini y sus colegas de Inserm en París participaron en el desarrollo con el laboratorio GlaxoSmithKline (GSK) de un componente farmacológico, GSK621, que demostró ser un excelente activador de AMPK in vitro. «Después de esta primera demostración del principio, tuvimos que descifrar los mecanismos bioquímicos en funcionamiento para comprenderlos en detalle y, en particular, qué vías celulares activaban GSK621 en las células leucémicas, el primer paso para esperar explotar este fenómeno con fines terapéuticos», explica. Jérôme Tamborileros.

Una combinación efectiva de dos medicamentos.

El primer paso fue realizar un análisis de expresión génica de células cancerosas humanas, que identificó una enzima, PERK, particularmente activada en respuesta a la presencia de GSK621. Este es un elemento clave en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico, una estructura intracelular especializada en el metabolismo de proteínas y lípidos. «La activación de AMPK luego desencadena la activación de PERK, seguida de una cadena de reacciones que conducen a la apoptosis, la muerte programada de la célula», explica Jérôme Tamburini. «Además, la activación de AMPK por parte de GSK621 sensibiliza a las células a los efectos de otro fármaco farmacológico, el venetoclax, que ahora se usa ampliamente para tratar la leucemia mieloide aguda, aunque con una eficacia limitada cuando se usa solo».

Luego, los científicos combinaron los dos medicamentos en ratones portadores de células cancerosas humanas y descubrieron que esta combinación controlaba el desarrollo del tumor de manera mucho más efectiva que la monoterapia. Aunque GSK621 no fue diseñado para ser un fármaco, otros productos se encuentran actualmente en ensayos clínicos para combatir enfermedades metabólicas, que activan la vía AMPK. «Comprender el mecanismo involucrado ha sacado a la luz objetivos terapéuticos potenciales desconocidos hasta ahora», explica Jérôme Tamburini. «Ahora podremos observar todos los medicamentos que se sabe que afectan estas vías y determinar qué combinaciones serían las más efectivas».

¿Qué pasa con las células madre de la leucemia?

Las células madre de la leucemia consisten en una pequeña población de células dentro del tumor que solo puede detectarse por su capacidad para propagar el tumor nuevamente después de un tratamiento inicialmente exitoso. Causa principal de las recaídas, estas células son sensibles a muy pocas de las terapias habitualmente utilizadas en la leucemia. Además, todavía falta evidencia para determinar el efecto que tendría sobre ellos la activación masiva de AMPK. «Antes de probar combinaciones de fármacos que se dirijan a este mecanismo AMPK/PERK en humanos, debemos determinar su efecto sobre las células madre leucémicas», concluyen los autores.

Varios laboratorios han participado en esta investigación, incluido el Institut Cochin (Inserm / CNRS / Universidad de París), el Centro de Investigación del Cáncer de Lyon (Inserm / CNRS / Universidad Claude Bernard Lyon 1 / Centro Léon Bérard) y el Centro de Investigación del Cáncer de Toulouse (Inserm / CNRS / Toulouse III – Universidad Paul Sabatier)

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad de Ginebra. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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