Descubierta una nueva enfermedad mitocondrial genética

Las proteínas de ADN ligasa, que facilitan la formación de enlaces entre cadenas separadas de ADN, desempeñan un papel fundamental en la replicación y el mantenimiento del ADN. El genoma humano codifica tres proteínas de ADN ligasa diferentes, pero solo una de estas proteínas, la ADN ligasa III (LIG3), se expresa en las mitocondrias. Por lo tanto, LIG3 es crucial para la salud mitocondrial, y la inactivación de la proteína homóloga en ratones causa una disfunción mitocondrial profunda y una mortalidad embrionaria temprana. En un artículo publicado recientemente en la revista revisada por pares Cerebro, un equipo de científicos europeos y japoneses, dirigido por la Dra. Mariko Taniguchi-Ikeda del Hospital Universitario de Salud de Fujita, describe una serie de siete pacientes con un nuevo trastorno mitocondrial causado por variantes bialélicas en el gen que codifica la proteína LIG3, llamado «Gene LIG3» . Su informe proporciona una descripción de los síntomas de los pacientes y una exploración mecanicista de los efectos de las mutaciones.

Para la Dra. Taniguchi-Ikeda, la investigación comenzó con su deseo de ayudar a una paciente joven. «Quería hacer un diagnóstico clínico y genético por separado para el paciente afectado», explica, «porque su hermano mayor estaba muerto y el niño superviviente fue remitido a mi sala de consultas externas para una prueba genética detallada». Al secuenciar todo el exoma de ADN del paciente superviviente, el Dr. Taniguchi-Ikeda descubrió que heredó una variante p.P609L LIG3 de su padre y una variante p.R811Ter LIG3 de su madre. Los padres habían conservado el cordón umbilical seco del hermano fallecido y, analizando el ADN extraído de esa fuente, el Dr. Taniguchi-Ikeda confirmó que el hermano tenía las mismas variantes de LIG3.

Habiendo detectado una nueva enfermedad mitocondrial genética, el Dr. Taniguchi-Ikeda deseaba realizar más investigaciones identificando otros pacientes con variantes patogénicas de LIG3. No pudo encontrar otros casos similares en Japón, pero a través de una colaboración con el Dr. Makiko Tsutsumi de la Universidad de Salud Fujita e investigadores en Europa, incluida la profesora Elena Bonora de la Universidad de Bolonia y el profesor Roberto De Giorgio de la Universidad de Ferrara, también se enteró de dos familias europeas afectadas por estas variantes. Uno era una familia italiana en la que tres hermanos habían heredado una variante p.K537N de su padre y una variante p.G964R de su madre, y el otro era una familia holandesa en la que dos hijas habían heredado una variante p.R267Ter de su padre. y una variante de p. C999Y de la madre.

Estos pacientes experimentaron un síndrome complejo que involucraba dismotilidad intestinal severa y anormalidades neurológicas como los signos clínicos más consistentemente observados. Las anomalías neurológicas incluyeron leucoencefalopatía, epilepsia, migraña, episodios similares a un accidente cerebrovascular y vejiga neurogénica. Los cambios evidentes en el intestino fueron una disminución en los recuentos de neuronas mientéricas y un aumento en los niveles de fibrosis y elastina. Las evaluaciones de patología muscular revelaron una disminución de la intensidad de la tinción con citocromo C oxidasa.

Para caracterizar mejor cómo las mutaciones LIG3 de los pacientes podrían conducir a tales fenotipos, los investigadores llevaron a cabo experimentos tanto in vitro como con peces cebra. Los experimentos in vitro con fibroblastos derivados de pacientes mostraron que las mutaciones daban como resultado niveles reducidos de la proteína LIG3 y una actividad de ligasa reducida. Los déficits resultantes en el mantenimiento del ADN mitocondrial contribuirían en gran medida a explicar las presentaciones de los pacientes. Los experimentos con pez cebra han demostrado que la alteración del gen lig3 produce alteraciones cerebrales y alteraciones del tránsito intestinal similares a las observadas en los pacientes.

El estudio descubre un nuevo trastorno resultante de la destrucción de un gen que juega un papel vital en el mantenimiento del ADN mitocondrial. Al describir la importancia de estos hallazgos, el Dr. Taniguchi-Ikeda concluye: «Nuestro estudio puede facilitar los esfuerzos para diagnosticar a los pacientes con enfermedades mitocondriales. Nuestros hallazgos también serán útiles para futuras investigaciones del sistema de reparación del ADN mitocondrial».

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad de Salud de Fujita. Nota: el contenido se puede cambiar por estilo y longitud.