Descubriendo los secretos de un fármaco crítico para la esquistosomiasis – ScienceDaily

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Equipos independientes del Instituto de Investigación Biomédica de Texas y el Colegio Médico de Wisconsin publicaron dos artículos en Ciencia de la Medicina Traslacional Identificar como el único fármaco aprobado para el tratamiento de la esquistosomiasis, una infección generalizada por gusanos parásitos, funciona a nivel molecular.

Los conocimientos sientan las bases de las pruebas de diagnóstico para ayudar a identificar pacientes y regiones específicas con parásitos resistentes a los medicamentos, así como para desarrollar tratamientos que puedan superar este desafío.

«Tenemos dos artículos independientes que utilizan métodos completamente diferentes que llegan a las mismas conclusiones exactas», dice el profesor Tim Anderson, PhD, de Texas Biomed, autor principal de uno de los artículos. «Como los documentos se publican uno tras otro, creo que se tomarán muy en serio».

La esquistosomiasis es una enfermedad parasitaria causada por pequeños gusanos planos llamados esquistosomas. Más de 200 millones de personas en gran parte del mundo están infectadas y miles mueren cada año. El praziquantel es el único fármaco aprobado para tratar la esquistosomiasis y cada año se distribuyen más de 250 millones de dosis como parte de una campaña internacional para tratar de eliminar la enfermedad. Sin embargo, alrededor del 30% de las personas siguen infectadas después del tratamiento.

«Tenemos un medicamento para tratar esta enorme población de parásitos y funciona, pero no es perfecto», dice Winka Le Clec’h, PhD, científico del personal de Texas Biomed y autor principal. «No sabíamos cómo funcionaba, cuál era el mecanismo de acción preciso. Ahora, por primera vez, tenemos una mejor idea del objetivo del praziquantel».

El fármaco se une a un tipo específico de canal en la membrana celular llamado canal de potencial de receptor transitorio (TRP). Cuando el canal está abierto, hay un influjo masivo de iones de calcio en las células, lo que causa parálisis y muerte de los gusanos.

El equipo de Anderson ha pasado los últimos cinco años determinando que este canal es la forma principal en que la droga interactúa con los gusanos. Utilizan una combinación de parasitología clásica, manteniendo el ciclo de vida completo y complicado de los esquistosomas en su laboratorio, y herramientas moleculares de última generación, análisis genético y bioinformática.

Específicamente, identificaron cientos de gusanos individuales que mostraron resistencia a la droga, en comparación con los que eran susceptibles y murieron. Le Clec’h quería una forma imparcial de medir a los que estaban vivos después de la exposición al praziquantel frente a los que estaban realmente muertos, y no solo en reposo cuando se los veía visualmente. Midió la producción de lactato, que indica respiración activa, y separó a los gusanos en dos grupos distintos.

Al adoptar este enfoque, pudieron cuantificar con mayor precisión qué tan resistentes eran los gusanos supervivientes: «Eran más de 377 veces más fuertes que los gusanos muertos», dice Frédéric Chevalier, PhD, científico del personal de Texas Biomed y co-autor principal. . «Durante mucho tiempo, la gente creyó que la resistencia era sólo 5 veces mayor. Al dividir los gusanos en poblaciones puras, pudimos demostrar que la resistencia es un rasgo mucho más dramático».

Para encontrar un impulsor genético detrás de esta resistencia, llevaron a cabo un estudio de asociación de todo el genoma para averiguar si había secciones del código genético del gusano que diferían enormemente entre los dos grupos. La mayor diferencia estaba en el gen que codifica el canal TRP.

“No era un canal TRP cualquiera, era exactamente el mismo canal TRP que nuestro colaborador, Jonathan Marchant, identificó utilizando un enfoque completamente diferente”, dice Le Clec’h. «Fue hermoso.»

Jonathan Marchant, PhD, profesor de la Facultad de Medicina de Wisconsin, estaba estudiando los canales TRP esquistosómicos en las células. El artículo de su grupo, escrito con científicos de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania, la compañía involucrada en el descubrimiento de praziquantel, aclara cómo el fármaco se une físicamente a este canal TRP en particular.

«Nuestro trabajo ha identificado mutaciones específicas en el canal TRP que pueden causar una pérdida de sensibilidad al praziquantel. Junto con el análisis genético realizado en Texas Biomed, ahora tenemos una idea clara de cómo funciona este importante fármaco y qué mutaciones pueden causar es. resistencia a los medicamentos «, dice Marchant.

Los dos laboratorios trabajaban de forma independiente y solo conocieron las investigaciones de cada uno en una conferencia de parasitología molecular en 2017. Colaboraron rápidamente, dándose cuenta de cómo sus diferentes enfoques se complementaban y fortalecían entre sí.

Aún queda mucho por aprender para comprender completamente la resistencia a los medicamentos de la esquistosomiasis. El equipo de Texas Biomed está trabajando con colaboradores en regiones de «puntos calientes» con una alta tasa de transmisión y fracaso del tratamiento para ver si los gusanos portan variantes genéticas en este canal de TRP que confieren resistencia o si hay otros factores en juego.

«Esto realmente prepara el escenario para pantallas a gran escala de poblaciones de esquistosomas naturales para ver si tenemos un problema con la resistencia a los medicamentos», dice Anderson. «La investigación sobre los canales de TRP de mamíferos ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2021. Es extremadamente emocionante que estos canales también estén involucrados en el modo de acción de un fármaco antiparasitario de importancia crítica».

El trabajo involucró colaboraciones internacionales con investigadores de cinco países en tres continentes. La financiación del proyecto se realiza a través de una subvención de los Institutos Nacionales de Salud. [1R01AI123434].

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