El aberración conocido como “separación de fases” permite que un ARN controle estrictamente la actividad de una proteína que regula la neurodegeneración y el envejecimiento – ScienceDaily

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Un fenómeno en el que un ARN llamado NORAD empuja a una proteína llamada Pumilio para formar gotas líquidas en las células, al igual que el aceite en el agua, parece regular estrechamente la actividad de Pumilio. Un nuevo estudio realizado por científicos de UT Southwestern sugiere que tal “separación de fases” impulsada por el ARN, a su vez, protege contra la inestabilidad del genoma, el envejecimiento prematuro y las enfermedades neurodegenerativas y puede representar una forma previamente desconocida de los ARN para regular los procesos celulares.

“Cada vez está más claro que la separación de fases es un principio organizador importante en las células”, dice Joshua Mendell, MD, Ph.D., profesor de biología molecular e investigador del Instituto Médico Howard Hughes en UTSW, quien dirigió el estudio. . en Naturaleza.

Otros científicos de UTSW, incluidos Michael Rosen, Ph.D., presidente de biofísica, miembro de la Academia Nacional de Ciencias (NAS) e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Steven McKnight, Ph.D., profesor de bioquímica y un miembro de NAS y la Academia Nacional de Medicina, han descubierto anteriormente que la separación de fases participa en muchas vías celulares. “Nuestro trabajo”, dice Mendell, “se basa en sus hallazgos, descubriendo cómo la separación de fases permite que algunos ARN regulen la actividad de las proteínas con las que interactúan”.

Mendell y Mahmoud Elguindy, un estudiante del Programa de Capacitación para Científicos Médicos de la UTSW, descubrieron este papel para la separación de fases al estudiar un ARN conocido como “ARN no codificante activado por daños en el ADN” o NORAD. Aunque NORAD no es directamente responsable de la generación de proteínas, se une e inhibe a Pumilio, una proteína que reprime la expresión de cientos de otros ARN mensajeros que codifican proteínas involucradas en la división celular.

El trabajo anterior del laboratorio de Mendell mostró que las células humanas y los animales de laboratorio diseñados genéticamente para no tener NORAD tienen demasiado Pumilium activo, lo que les impide mantener un número constante de cromosomas durante la división celular y hace que envejezcan prematuramente. Por otro lado, las mutaciones que conducen a muy poco Pumilio se han relacionado con enfermedades neurodegenerativas en humanos.

Pero quedaba una pregunta fundamental sobre cómo NORAD regula Pumilio para prevenir enfermedades. Dado que NORAD es solo un ARN de cientos en la célula que está unida por Pumilio, no estaba claro cómo NORAD pudo competir con estos otros ARN para controlar los niveles activos de Pumilio.

Para responder a esta pregunta, Mendell y Elguindy utilizaron microscopía para localizar complejos NORAD-Pumilio en las células. Descubrieron que estos complejos salpicaban el interior de las células, formando sus propias estructuras en forma de gotas de aceite separadas del citoplasma, que llamaron “cuerpos NORAD-Pumilius”.

Investigaciones posteriores mostraron que aproximadamente la mitad del Pumilio en las células estaba secuestrado en los cuerpos del NORAD-Pumilio y que la separación de fases era fundamental para concentrar el Pumilio en estas estructuras. Pumilio no solo se unió a numerosos sitios en cada molécula NORAD, sino que las interacciones entre las moléculas de Pumilio también jugaron un papel central en la formación de gotas. Esta combinación de atracción entre las moléculas de ARN y proteínas proporciona una fuerte fuerza impulsora que separa las proteínas de Pumilio del entorno celular circundante, dice Elguindy, evitando que interactúen con otros ARN.

Cuando los investigadores utilizaron técnicas para interrumpir esta separación de fases, NORAD ya no pudo secuestrar suficiente Pumilio, lo que provocó anomalías cromosómicas.

“Si bien se ha observado separación de fases en muchos entornos diferentes en las células, la comunidad científica ha debatido qué actividades celulares requieren este proceso”, dice Elguindy. “Nuestro estudio mostró que en este caso, cuando se interrumpe la separación de fases, hay consecuencias reales”.

Mendell agrega que una mejor comprensión del sistema NORAD-Pumilio podría conducir a nuevas formas de contrarrestar los síntomas asociados con el envejecimiento y tratar las enfermedades neurodegenerativas. Además, la búsqueda de más ejemplos de separación de fases por otras moléculas de ARN podría arrojar luz sobre cómo las células regulan otros procesos clave.

Este trabajo fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R35CA197311, P30CA142543, P50CA196516) y The Welch Foundation (I-1961-20180324).

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