El ‘atlas celular’ de la vascularización cerebral vincula el montaña cerebrovascular con nuevas células inmunitarias

El atlas caracteriza más de 40 tipos de células previamente desconocidos, incluida una población de células inmunitarias cuya comunicación con las células vasculares del cerebro contribuye al sangrado de un accidente cerebrovascular hemorrágico. Esta devastadora forma de accidente cerebrovascular representa del 10 al 15 % de todos los accidentes cerebrovasculares en los Estados Unidos, principalmente entre los jóvenes. Aproximadamente la mitad de los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos son fatales.

Los hallazgos servirán como base para nuevas investigaciones sobre la vascularización cerebral a nivel mundial, dijeron los científicos.

«Esta investigación nos brinda el mapa y la lista de objetivos para comenzar a desarrollar nuevas terapias que podrían cambiar la forma en que tratamos muchas enfermedades cerebrovasculares», dijo Ethan Winkler, MD, PhD, neurocirujano e investigador asociado en el Instituto de Neurociencias UCSF Weill y uno de los los autores principales del estudio, que aparece en la edición del 27 de enero de Ciencias.

Enredos en el sistema vascular del cerebro.

El equipo, dirigido por Adib Abla, MD, profesor asociado de cirugía neurológica y Daniel Lim, MD, PhD, profesor de cirugía neurológica, ambos miembros del Instituto Weill de Neurociencia de la UCSF, junto con Tomasz Nowakowski, PhD, analizaron células en malformaciones arteriovenosas , o AVM, marañas de arterias mal formadas en el cerebro que a menudo son la fuente de un accidente cerebrovascular hemorrágico. Compararon las MAV con muestras del sistema vascular cerebral normal de cinco voluntarios que ya se habían sometido a una cirugía cerebral por epilepsia.

La UCSF, clasificada en el puesto número 1 en neurocirugía por US News, es un centro nacional líder en cirugía y atención de malformaciones arteriovenosas cerebrales.

Algunas de las 44 muestras de tejido MAV, adquiridas durante delicadas cirugías realizadas por Abla, jefe de cirugía neurológica, se extrajeron del cerebro del paciente mientras aún estaban intactas, y otras muestras se tomaron solo después de que comenzaron a sangrar. Las tres variedades de tejido (MAV normales e intactas y MAV que habían sangrado) permitieron a los investigadores obtener una imagen más completa de las diferencias entre el funcionamiento normal de las células y en diferentes estados de enfermedad.

En colaboración con el Centro de Investigación Cerebrovascular, el equipo usó la secuenciación de ARNm de una sola célula en más de 180 000 células para determinar qué genes se expresaron en diferentes muestras y emparejaron la expresión génica con la ubicación de una célula. Chang Kim, estudiante de posgrado en bioinformática en la UCSF y coautor principal del estudio, desarrolló análisis informáticos que compararon la expresión génica en células normales y enfermas.

Una sorpresa sobre las células inmunitarias

Los resultados revelaron no solo una variedad de nuevos tipos de células, sino también una población de células inmunitarias que parecen comunicarse con las células del músculo liso en las arterias enfermas y debilitarlas, lo que provoca un derrame cerebral. Los científicos sospecharon que el sistema inmunitario se activa por malformaciones como las malformaciones arteriovenosas. Pero Nowakowski dijo: «Sin este estudio, no podríamos identificar esta población tan específica de células sanguíneas que podrían ser los factores clave en la progresión de la enfermedad».

La identificación de estas células inmunitarias específicas cambia por completo la forma en que los investigadores pueden pensar sobre el tratamiento de este tipo de enfermedad vascular, agregó. Si las células circulan en la sangre, es posible reducir el riesgo de accidente cerebrovascular al modular el sistema inmunológico.

«Esto abre un enorme potencial terapéutico», dijo Nowakowski.

Ese potencial se extiende más allá del accidente cerebrovascular. El mapa puede ayudar a investigar cualquier enfermedad neurovascular, incluida una de las más comunes: la demencia.

«Muchas formas de demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer, parecen tener una base vascular», dijo Lim. «Necesitamos un atlas como este para comprender mejor cómo los cambios en el sistema vascular pueden contribuir a la cognición y la pérdida de memoria».

«Este trabajo fue una colaboración verdaderamente hermosa entre cirujanos-científicos y biólogos moleculares, que tuvo lugar en un lugar con un acceso increíble a muestras clínicas», dijo Lim. «Es lo que hace que el Instituto Weill de Neurociencia de la UCSF sea tan especial».

Si bien muchas instituciones no tienen acceso a todos estos recursos críticos, tendrán acceso al conjunto de datos de este estudio, agregó Lim. Nowakowski cree que esta información permitirá a los investigadores de todo el mundo realizar análisis mucho menos costosos en un gran número de pacientes, que es la única forma de obtener una imagen más completa de cómo funcionan las enfermedades vasculares.

«Comprender la enfermedad cerebrovascular a nivel celular y molecular llevará el trabajo de muchos investigadores en nuevas direcciones», dijo Lim.

Una «tabla periódica» para las células

El estudio del equipo contribuye al Human Cell Atlas, un esfuerzo internacional para crear mapas de referencia celular para todo el cuerpo.

Nowakowski llama a estos atlas una «tabla periódica de tipos de células». Al igual que la tabla periódica química organiza los elementos en una estructura que permite a los químicos establecer relaciones entre ellos en función de dónde aparecen en la tabla, los atlas de células humanas revelan la ubicación de las células en el cuerpo y las interacciones resultantes entre ellas.

Aunque se está trabajando mucho en todo el mundo para generar estos atlas para diferentes órganos y tejidos, muchos de ellos solo mapean las ubicaciones geográficas de las células. La comparación entre células normales y anormales en esta investigación la lleva al siguiente nivel, brindando una guía extremadamente refinada para el desarrollo de fármacos.

«Nuestro estudio realmente demuestra cómo usar un atlas celular», dijo Nowakowski. «Con nuestra ‘tabla periódica’ como referencia, podemos comenzar a preguntarnos qué células podrían salir mal en la enfermedad y apuntar con precisión a esas células para la terapia».

Otros autores incluyen a Jayden Ross, Joseph Garcia, Eugene Gil, David Wu, Kunal Raygor, Kazim Narsinh, Helen Kim, Shantel Weinsheimer, Daniel Cooke, Nalin Gupta y Edward Chang de UCSF.

Este trabajo fue apoyado por las subvenciones del NIH U54NS065705, R01NS034949, R01NS099268, R01EB012031, R01NS034467, 5P01AG052350, R01NS112357, F32CA228372 y U01MH115747, una subvención de la Fundación Aneurmidt Braysmneur y otras subvenciones de la Fundación AI, Schminsmneur y AI.