El atlas molecular del cáncer de pulmón de células pequeñas revela un tipo de célula inusual que podría explicar por qué es tan agresivo

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Imagínese hacer un viaje por todo el país, deteniéndose en puntos a lo largo del camino para disfrutar de las atracciones locales. Probablemente querrá tener un atlas de carreteras a mano, que contenga mapas a diferentes escalas, que cubran tanto las carreteras principales como las calles de ciudades y pueblos más pequeños, o al menos un GPS que pueda acceder a un atlas digital con esta información.

Hasta hace poco, los investigadores del cáncer eran como viajeros que cruzaban el país con solo unos pocos mapas de algunas ciudades famosas. Y debido a la velocidad a la que crecen algunos cánceres, los mapas se vuelven obsoletos rápidamente. Esto ha obstaculizado la capacidad de los médicos para comprender lo que realmente está sucediendo dentro de los tumores y desarrollar tratamientos efectivos.

Human Tumor Atlas Network (HTAN) se creó para cambiar las cosas. Su objetivo es desarrollar mapas de alta resolución de muchos tipos de cáncer para que los médicos puedan tener una visión más completa del terreno estructurado de los tumores, incluida la forma en que cambian con el tiempo para volverse más mortales. HTAN está financiado por el Instituto Nacional del Cáncer e involucra a un consorcio de centros oncológicos en los Estados Unidos.

Después de varios años de minuciosa investigación, el primero de estos atlas de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, para el cáncer de pulmón de células pequeñas, ya está listo para su visualización y está lleno de nuevos conocimientos.

«Lo más interesante que encontramos es una población rara de células madre dentro de estos tumores que está estrechamente relacionada con los resultados de los pacientes», explica Charles Rudin, médico-científico de MSK que codirigió el proyecto de cáncer de pulmón. «Cuanto más enriquecidos están en el tumor, peor es el pronóstico».

No solo eso, sino que estas células madre tienen propiedades metastásicas, lo que significa que son propensas a diseminarse, y los investigadores las han encontrado en muchos cánceres de SCLC que de otra manera eran muy diferentes.

«Fue una gran sorpresa», dice Dana Pe’er, bióloga computacional de MSK, investigadora principal de HTAN y codirigida por el proyecto Lung Cancer Atlas. «Aumenta la posibilidad de que esta pequeña fracción de células pueda impulsar el comportamiento metastásico a través de los tumores».

El cáncer de pulmón de células pequeñas es uno de los cánceres más mortales. Tiende a extenderse de forma temprana y agresiva; dos tercios de los casos ya son metastásicos en el momento del diagnóstico. La quimioterapia no es muy eficaz. Los investigadores esperan que su nuevo atlas, que se publicó el 14 de octubre de 2021, en la revista Célula cancerosa, dará lugar a mejoras en el cuidado de las personas con la enfermedad.

Un esfuerzo colaborativo conduce a un nuevo descubrimiento

La creación del atlas requirió años de trabajo colaborativo de dos grupos con áreas de especialización muy diferentes: médicos como el Dr. Rudin con experiencia en enfermedades específicas en cáncer de pulmón de células pequeñas y biólogos computacionales como el Dr. Pe’er y su equipo.

El Dr. Rudin señala que hay cuatro coautores en el artículo, algo inusual, como evidencia de la diversidad de habilidades necesarias para completar un estudio como este. Los co-primeros autores son Joseph Chan, Álvaro Quintanal-Villalonga, Vianne Ran Gao y Yubin Xie.

El Dr. Pe’er, presidente del programa de biología computacional y de sistemas del Sloan Kettering Institute, tomó la iniciativa en el lado computacional de las cosas. Es experta en ARN unicelular seq (scRNAseq), una técnica que permite a los científicos obtener una imagen detallada de qué genes están activados en muchos cientos de células al mismo tiempo.

Al aplicar scRNAseq a muestras de tumores de SCLC obtenidas de pacientes en MSK, la Dra. Pe’er y su equipo pudieron encontrar esta rara población de células parecidas a células madre que acechan entre las células tumorales circundantes, cómo detectar una aguja en un pajar.

«Nunca hubiéramos podido detectar estas células con secuenciación masiva», dice. «Realmente necesitábamos un análisis de una sola célula para encontrarlos». (La secuenciación masiva es lo que los investigadores habrían hecho antes de que la scRNAseq estuviera disponible, esencialmente colocando el tumor en una licuadora y secuenciando cualquier ARN que se cayera).

Centrarse en los cambios moleculares

La técnica unicelular también permitió al equipo ir más lejos. Dentro de las células que componen esta pequeña población, se destacó un gen: PLCG2. Este gen produce una proteína que actúa como un «segundo mensajero»: transmite señales de una proteína a otra.

«PLCG2 Al principio no me sorprendió el tipo de gen que estaría involucrado en la regulación de las poblaciones de células madre «, dice el Dr. Rudin.» Se parece más a una abeja obrera «.

Pero, de hecho, PLCG2 parece jugar un papel importante. El gen se expresa más en esta población parecida a las células madre, encontraron los científicos. Y cuando aumentaron o disminuyeron experimentalmente su actividad en líneas de células cancerosas, alteraron la capacidad de las células cancerosas para hacer metástasis.

Los investigadores piensan que estos PLCG2-Las células altas podrían ser parte de la explicación de la agresividad del SCLC. Si es así, podría abrir nuevas posibilidades de tratamiento.

«La idea es que si podemos desarrollar estrategias para apuntar selectivamente a esta población de células, podríamos ser capaces de suprimir las metástasis y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas», dice el Dr. Rudin.

«Lo que realmente queremos hacer es intentar detener la metástasis de raíz», agrega el Dr. Mirar. «Pero para hacer eso, necesitamos comprender mejor estas raras poblaciones de células que parecen estar impulsando esto. Ese es el objetivo de este atlas».

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