El compuesto coopta una enzima natural para descomponer una enfermedad mortal en su origen, eliminando el 70% de una proteína tóxica en ratones. – Ciencia diaria

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Una de las formas más comúnmente heredadas de ELA y demencia frontotemporal se conoce como C9 ALS / FTD, llamada así por la sección repetida de ADN en el cromosoma 9 que la causa. Una colaboración dirigida por científicos de Scripps Research en Florida trató con éxito la enfermedad genética en ratones, con una posible molécula de fármaco diseñada en el laboratorio del químico Matthew Disney, PhD. El compuesto funciona de una manera nueva al dirigir el mecanismo inmunológico de la célula para degradar y eliminar el ARN que causa la enfermedad.

El estudio del equipo se publica el miércoles en la revista Ciencia de la Medicina Traslacional. Los colaboradores incluyen Leonard Petrucelli, PhD, de la Clínica Mayo en Jacksonville, y Jeffrey Rothstein, MD, PhD, de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore.

También conocida como enfermedad de Lou Gehrig, la ELA provoca la pérdida progresiva de las neuronas motoras, las células nerviosas alargadas que conectan los músculos con el sistema nervioso central. Cuando mueren las neuronas motoras, se desarrollan parálisis, atrofia muscular, tragar y, finalmente, dificultades respiratorias, que en última instancia conducen a la muerte. Los científicos están aprendiendo que la ELA tiene múltiples causas, algunas esporádicas, otras hereditarias o familiares.

Asimismo, la demencia frontotemporal tiene causas familiares y esporádicas. Implica daño progresivo a las neuronas de los lóbulos frontal y temporal del cerebro. Los síntomas pueden incluir dificultad para caminar o estados emocionales y de comportamiento extraños. Al igual que la ELA, no existe cura para la demencia frontotemporal.

Una enfermedad, muchos síntomas

Si bien las personas con FTD parecen tener una enfermedad completamente diferente a las personas con ELA, aquellas cuya condición es causada por la repetición del gen C9 tienen la misma enfermedad. Las manifestaciones difieren según los tipos de células involucradas. Cuantas más veces se repita la secuencia, más tempranos y más graves serán los síntomas de la enfermedad.

Las mutaciones que causan enfermedades involucran repeticiones de nucleótidos de guanina y citosina, particularmente repeticiones del segmento GGGGCC en el cromosoma 9, marco de lectura abierto 72. El número de repeticiones que causan enfermedades puede variar de aproximadamente 60 a miles. Las personas que heredan el gen enfermo pueden desarrollar ELA, FTD o ambas. Los estudios han estimado que aproximadamente 1 de cada 5 personas diagnosticadas con ELA familiar y aproximadamente 1 de cada 10 personas con FTD familiar son portadoras de las mutaciones C9. La edad media de aparición de los síntomas es de 58 años.

«Esta es una enfermedad que ocurre en familias. Según el número de repeticiones, los médicos pueden evaluar si un paciente tendría la enfermedad. Entonces, antes de que un paciente tenga síntomas, tienen una alta probabilidad de desarrollarla y, sin embargo, no existe». . sin tratamiento «, dice Disney. «Esto hace que sea aún más imperativo desarrollar estrategias que puedan crear medicamentos».

Un esfuerzo de equipo

Para evaluar la efectividad de sus compuestos, el equipo necesitaba tanto biomarcadores de diagnóstico como neuronas derivadas de pacientes que mostraran mutaciones C9. El grupo Petrucelli de la Clínica Mayo estudió a fondo la ELA / FTD C9 y desarrolló los biomarcadores de diagnóstico. El grupo Rothstein de Johns Hopkins trata e investiga la ELA y proporciona células madre, que el laboratorio de Disney luego llevó a las neuronas que muestran la serie enferma de repeticiones de GGGGCC.

En su investigación, el equipo de Disney diseñó un compuesto que se dirige al ARN involucrado en la transcripción del gen que causa la enfermedad. El compuesto provoca una interacción entre el ARN y las vías que utiliza una célula para eliminar los ARN. El compuesto eliminó el 70% de los fragmentos de proteínas tóxicas del pan de los ratones por tener la enfermedad y eliminó la mayoría de las características de la enfermedad de las células nerviosas derivadas del paciente.

Una sola inyección en ratones mostró beneficios durante todo el período de estudio, que fue de seis semanas, dice Jessica Bush, estudiante graduada del Instituto Skaggs de Biología Química de Scripps Research y primera autora del estudio.

«Creo que es muy emocionante poder ver una enfermedad como la ELA y al adoptar un enfoque diferente o una nueva perspectiva, podemos abrir la puerta a un mundo completamente nuevo de posibilidades y comenzar el camino hacia el tratamiento», dice Bush.

Ciencia básica detrás del descubrimiento

Disney diseñó el compuesto aplicando los casi 15 años de investigación de su grupo en busca de estructuras dopables en el ARN, una molécula notoriamente mutable y transitoria, y construyendo una biblioteca de compuestos capaces de unir esas estructuras dopables.

El compuesto exitoso actúa uniéndose estrechamente al ARN que causa la enfermedad en múltiples lugares, al mismo tiempo que atrae una enzima que elimina los ARN. La naturaleza aparentemente creó la enzima degradante para defender a las células de la infección viral y proporcionar control de calidad para la producción de proteínas.

«Usamos un proceso natural para eliminar el ARN que causa enfermedades», dice Disney. «Un análisis exhaustivo de los ARN en las células tratadas con el compuesto mostró que era muy específico y selectivo».

Llevar la tecnología hacia adelante donde se pueda probar en humanos requiere una gran cantidad de pruebas y refinamientos adicionales, un proceso que podría llevar varios años, agrega Disney.

«Se espera que estos estudios promuevan nuevas formas de atacar el ARN que causa ELA y otras enfermedades», dice. «Aquí existe la posibilidad de tratar a estos pacientes antes de que desarrollen síntomas, pero será un largo camino llegar a la clínica».

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