El descubrimiento apunta a formas radicalmente diferentes de tratar los síntomas de la menopausia

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Los científicos saben desde hace un siglo que las hembras se vuelven más activas justo cuando están a punto de ovular, un comportamiento que ha evolucionado para aumentar sus posibilidades de aparearse cuando son fértiles.

Ahora, un equipo de UC San Francisco ha identificado las neuronas específicas y la vía de señalización que hacen funcionar a las hembras sexualmente receptivas de muchas especies en este momento crítico. El trabajo se ha realizado en ratones, pero los investigadores esperan que se revele en humanos, ya que el comportamiento está ligado a un aspecto tan fundamental de la vida.

«¿Por qué quieres levantarte y moverte?» preguntó Holly Ingraham, PhD, Profesora Herzstein de Fisiología Molecular en UCSF y autora principal del estudio publicado en Naturaleza. «Bueno, si enciendes el circuito de estas neuronas, tal vez sea por eso».

El hallazgo también ilumina lo que sucede en la menopausia, ya que la pérdida de estrógeno interrumpe este circuito de actividad y tanto los ratones como las hembras humanas se vuelven más sedentarias, aumentan de peso y desarrollan trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2. Un nuevo tipo de tratamiento para la menopausia que evade estrógeno y reactiva el circuito con tecnología CRISPRa.

«A medida que descubramos lo que hace el estrógeno en el cerebro, es probable que descubramos más de sus beneficios», dijo Ingraham. «Esta es solo un área del cerebro y tiene un efecto poderoso. También nos gustaría aprender más sobre otros circuitos en el cerebro que afectan el bienestar y la cognición».

Cuando el estrógeno baña el cerebro, ¿interactúa con el receptor de estrógeno? (ER?) Para activar un gen llamado Mc4r. Esto produce receptores de melanocortina-4 (MC4R) en la superficie de las neuronas sensibles al estrógeno en una parte del cerebro llamada núcleo hipotalámico ventromedial ventrolateral (VMHvl) que regula cómo se usa la energía en las mujeres adultas.

El equipo del estudio creó un mapa preciso de dónde las proteínas se unen al ADN, utilizando tecnología establecida en el cerebro de los ratones vivos por la coautora principal Jessica Tollkuhn, PhD, profesora asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York. La técnica, llamada CUT & RUN o escisión de sub-objetivo y liberación de nucleasa, identificó dos sitios donde ER? se une a Mc4r regular su actividad, estableciendo así un vínculo claro entre el receptor hormonal y el gen.

Para su sorpresa, el equipo también encontró que las neuronas VMHvl activadas por este circuito se proyectan en una parte del hipocampo que tiene «células de velocidad» que controlan la velocidad de movimiento del ratón. Las neuronas también se proyectan en una región del rombencéfalo que media la receptividad sexual y la actividad física.

El gen en el centro de este circuito, Mc4r, es bien conocido por su papel en la regulación de la energía, el apetito y el peso en las mujeres adultas, y las formas mutadas del gen causan obesidad, que es particularmente grave en las mujeres.

El receptor MC4R también es el objetivo de la bremelanotida, comercializada con la marca Vyleesi para el tratamiento de una afección llamada trastorno del deseo sexual hipoactivo generalizado y adquirido (HSDD) en mujeres premenopáusicas.

Para asegurarse de que las neuronas realmente estaban haciendo que los ratones fueran más activos, los investigadores utilizaron una técnica quimiogenética llamada DREADD (Receptores de diseño activados exclusivamente por fármacos de diseño) para hacer que las neuronas VMHvl expresen un receptor que solo podría ser activado por una sustancia química inofensiva agregada a su agua.

Cuando sus neuronas VMHvl se estimularon de esta manera, tanto los ratones machos como las hembras se volvieron más activos y las hembras perdieron casi el 10% de su peso corporal después de 24 horas de administración continua. La inhibición de estas neuronas tuvo el efecto contrario, haciendo que las hembras fueran más sedentarias.

Lo mismo sucedió en ratones hembra sin ovarios y que habían sido sometidos a una dieta alta en grasas. Una sola instancia de estimulación DREADD revirtió los efectos metabólicos dañinos tanto del agotamiento de estrógenos como de la obesidad inducida por la dieta. La administración a largo plazo hizo que los ratones obesos perdieran peso drásticamente y mejoró su salud metabólica en general.

El equipo también utilizó CRISPRa, una técnica que regula al alza la expresión génica sin modificar el gen en sí, para aumentar la actividad de Mc4r. Tanto los ratones machos como las hembras se volvieron más activos, pero los efectos fueron más fuertes en las hembras y sus huesos se volvieron más gruesos. Sin embargo, no bajaron de peso, probablemente porque también comieron más.

«Estos datos son interesantes no solo porque destacan el papel clave de Mc4r en estas neuronas que promueven la actividad, sino porque también sugieren cómo las herramientas de terapia génica podrían adaptarse para apuntar a factores beneficiosos aguas abajo de la señalización de estrógenos «, dijo el primer autor William Krause, PhD, investigador en el Departamento de farmacología celular y molecular de UCSF.

Los resultados positivos se suman al debate sobre la terapia de reemplazo hormonal para los síntomas de la menopausia. Muchos médicos dejaron de recetarlo después de que un influyente estudio de 2002 descubrió que aumentaba ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio y de mama, así como de coágulos de sangre y accidente cerebrovascular.

Pero Ingraham dijo que vale la pena echar otro vistazo.

«El estrógeno tiene un efecto profundo en el comportamiento y puede marcar una diferencia en su bienestar», dijo. «Al menos averigüemos qué está haciendo, para que podamos evitarlo y obtener esos efectos positivos del estrógeno de otra manera, con otra droga, otro objetivo. Hasta que tengamos eso, las mujeres simplemente se quedarán con el ‘No irás’ tener eso que te hace sentir mejor. Por eso me apasiona tanto esta investigación «.

Otros autores del estudio incluyen a Ruben Rodríguez, Navneet Matharu, Andreas N. Rodríguez, Adriana M. Padilla-Roger, Kenichi Toma, Candice B. Herber, Stephanie M. Correa, Xin Duan y Nadav Ahituv, todos de UCSF; y Bruno Gegenhuber, de la Facultad de Ciencias Biológicas del Laboratorio Cold Spring Harbor.

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