El descubrimiento de un nuevo mecanismo para la ELA y la demencia aumenta las esperanzas terapéuticas – ScienceDaily

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Un nuevo e innovador estudio realizado por científicos de la UCL y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) ha revelado, por primera vez, por qué una variante genética común empeora los resultados de la enfermedad en personas con devastadoras enfermedades neurodegenerativas de inicio en la edad adulta, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT).

Publicado en Naturalezael estudio muestra cómo el agotamiento de la proteína TDP-43, asociado con casi todos los casos (97%) de ELA y la mitad de los casos de FTD, corrompe las instrucciones genéticas para la proteína neuronal crítica UNC13A.

Sorprendentemente, descubrió que una variante genética misteriosa previamente asociada con el riesgo de enfermedad aumenta la posibilidad de que las instrucciones genéticas de UNC13A se corrompan entre las personas con la enfermedad, lo que empeora el riesgo y la gravedad de la ELA y la FTD.

UNC13A permite que las neuronas (células nerviosas) se comuniquen entre sí mediante la liberación de neurotransmisores, y los datos de modelos animales sugieren que su pérdida de las neuronas puede ser fatal. Los investigadores creen que corromper las instrucciones genéticas de UNC13A en los pacientes podría tener consecuencias igualmente dañinas.

La ELA es la enfermedad de las neuronas motoras más común y no se conoce cura; afecta el cerebro y la médula espinal al atacar las neuronas y los nervios que controlan el movimiento, causando su muerte. Actualmente, solo hay un medicamento aprobado para la ELA en el Reino Unido, que prolonga la vida unos meses y solo es efectivo para una pequeña minoría de pacientes. Un tercio de los pacientes mueren en el plazo de un año desde el diagnóstico.

FTD es una enfermedad relacionada con causas subyacentes similares; los síntomas incluyen trastornos del habla, cambios de personalidad y dificultades cognitivas.

Los investigadores dicen que el descubrimiento da esperanza para nuevos tratamientos; Mediante el desarrollo de una terapia que bloquee la corrupción de las instrucciones genéticas de UNC13A, la progresión de la enfermedad podría ralentizarse para la mayoría de las personas con ELA y aproximadamente la mitad de los pacientes con FTD.

El autor correspondiente, el profesor Pietro Fratta (Instituto de Neurología Queen Square de la UCL), dijo: «La mayoría de las investigaciones sobre terapia génica se han centrado en los genes implicados en la ELA familiar (pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad), pero la gran mayoría de los casos de ELA son esporádicos. sin antecedentes familiares conocidos.”

El autor correspondiente, el Dr. Michael Ward (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, NIH, EE. UU.) agregó: «Sabemos desde hace mucho tiempo que las variantes genéticas en UNC13A causan un mayor riesgo de ELA y demencia, pero nadie había entendido por qué este es el caso. Juntos, nuestros equipos han demostrado exactamente cómo este factor de riesgo genético para la ELA interactúa con el principal mecanismo de la enfermedad, la pérdida de TDP-43, para empeorar el curso de la enfermedad».

TDP-43: un jugador clave en ALS y FTD

Podría decirse que la proteína más importante en la investigación de la ELA es la TDP-43, ya que en la mayoría de los casos (así como en la mitad de los casos de FTD), la proteína se excreta incorrectamente del núcleo celular. Esto evita que el TDP-43 realice sus funciones importantes, como garantizar que el ARNm se produzca correctamente.

El Dr. Ward dijo: «Sabemos desde hace mucho tiempo que la mayoría de los pacientes con ELA, y aproximadamente la mitad de los pacientes con FTD, pierden la función de una proteína clave llamada TDP-43, lo que causa estragos en las células nerviosas afectadas. Pero tenemos ‘No sé saber cómo revertir las consecuencias más problemáticas de perder el TDP-43».

Como parte del estudio experimental, los investigadores utilizaron células madre derivadas de la piel humana para crear células neuronales en placas y eliminaron la proteína TDP-43 de estas células utilizando una nueva tecnología basada en CRISPR-Cas9, la premiada edición de genes. tecnología.

Luego, los científicos pudieron estudiar cómo estas neuronas libres de TDP-43 diferían de las neuronas sanas. Descubrieron que los ARNm de la proteína UNC13A estaban corruptos, lo que significa que los ribosomas en las neuronas cultivadas en laboratorio no podían producir la proteína UNC13A correctamente. Además, cuando el equipo examinó muestras de cerebro de pacientes con ELA y FTD, nuevamente encontraron que los ARNm para UNC13A eran incorrectos, lo que confirma que sus experimentos replicaron el proceso de la enfermedad del mundo real.

Dado el papel esencial que desempeña UNC13A para facilitar la comunicación neuronal, es probable que su corrupción perjudique la función neuronal y contribuya a la neurodegeneración en personas con ELA y FTD.

Las variantes genéticas aumentan el riesgo de corrupción del ARNm de UNC13A

El gen UNC13A y su proteína correspondiente son de gran interés para los investigadores de enfermedades de las neuronas motoras y FTD, con estudios previos que muestran que las variantes genéticas comunes aumentan el riesgo y la gravedad de la enfermedad, a pesar de ser benignas en la mayoría de las personas que no están afectadas por la enfermedad (la mitad de la población tiene una de estas variantes, que son perjudiciales solo en personas con ELA o DFT). Sin embargo, a pesar de más de una década de investigación, la razón exacta de esto sigue siendo un misterio, ya que estas variantes no alteran directamente la secuencia que codifica la proteína UNC13A, sino que se encuentran en una región de «ADN basura».

Los investigadores creen que han descubierto la respuesta a esta pregunta crítica: encontraron que las variantes relacionadas con el riesgo aumentan en gran medida la posibilidad de que el ARNm de UNC13A se corrompa una vez que comenzó el curso de la enfermedad de ALS y FTD y la pérdida asociada de proteína TDP-43. Por lo tanto, es probable que los pacientes con estas variantes genéticas experimenten una mayor pérdida de UNC13A, lo que resulta en una enfermedad más grave.

El coautor principal, el estudiante de doctorado Oscar Wilkins (Instituto de Neurología Queen Square de la UCL y el Instituto Francis Crick), dijo: «Estos hallazgos representan un avance significativo por varias razones. En primer lugar, explican por qué las variantes genéticas de UNC13A aumentan el riesgo de enfermedad neuronal y demencia, una pregunta que ha intrigado a los investigadores durante más de una década. También son los primeros en demostrar un vínculo genético específico entre la pérdida de la función nuclear de TDP-43 y la ELA, lo que mejora la comprensión científica de este mecanismo central de la enfermedad «. .

Próximos pasos

El profesor Fratta dijo: «Nos basamos en años de investigación genética que identificaron que UNC13A estaba implicado en la enfermedad de las neuronas motoras y la FTD y lo respaldamos con un nuevo descubrimiento de biología molecular que confirma que el gen es absolutamente fundamental para el proceso de la enfermedad.

«Esperamos llevar a cabo ensayos en los próximos años para desarrollar un tratamiento que podría mejorar dramáticamente la vida de las personas que viven con ELA».

Los investigadores confían en que con esta nueva información, se pueden crear nuevas terapias para la enfermedad de las neuronas motoras que eviten que los ARNm de UNC13A se corrompan en los pacientes.

El estudio involucró a investigadores de UCL, NIH, Crick, el Centro del Genoma de Nueva York, Mount Sinai, el Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología y el Instituto Nacional de Química (Eslovenia). El estudio fue financiado por el Medical Research Council y la Motor Neurone Disease Association y los NIH con el apoyo de Rosetrees Trust, The Robert Packard Center for ALS Research, Wellcome, Collaborative Center for Applied Nanotechnology y Collaborative Center for X-linked Dystonia-Parkinsonism. .

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