El enfoque aprovecha el método de asesinato celular recientemente identificado: ScienceDaily

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Comprender cómo mueren las células es clave para desarrollar nuevos tratamientos para muchas enfermedades, ya sea que el objetivo sea matar las células cancerosas o mantener vivas las células sanas frente a otras enfermedades, como infecciones masivas o accidentes cerebrovasculares. . Dos nuevos estudios de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han identificado una vía de muerte celular no reconocida anteriormente, llamada lisoptosis, y muestran cómo podría conducir a nuevas terapias para el cáncer de cuello uterino.

Ambos estudios, que juntos analizaron datos en gusanos redondos, ratones y células humanas, se publicaron el 12 de enero en la revista Nature. biología de las comunicaciones.

La sangre de pacientes con cáncer de cuello uterino y otros cánceres está salpicada de una proteína llamada SERPINB3. Según la nueva investigación, cuando el gen que produce SERPINB3 está ausente en las células de cáncer de cuello uterino, las células cancerosas mueren más fácilmente cuando se exponen al estrés por radiación. Del mismo modo, llamados nematodos microscópicos C. elegans que carecen del gen equivalente mueren más fácilmente cuando se exponen al estrés en su entorno.

«Hace tiempo que se sabe que los niveles altos de esta proteína en la sangre son un marcador de cáncer de cuello uterino y otros cánceres de células escamosas: cuanto más altos son los niveles de proteína en la sangre, peor es el pronóstico», dijo Stephanie. , profesor asistente de oncología radioterápica.

«Nos preguntábamos si esta proteína podría hacer algo para proteger el cáncer. Pensamos que era posible que el gen protegiera a las células cancerosas del estrés de la misma manera que protegía al gen equivalente del nematodo. C. elegans del estrés».

Markovina colaboró ​​con Gary Silverman, MD, PhD, Profesor Harriet B. Spoehrer y jefe del Departamento de Pediatría; y Cliff J. Luke, PhD, profesor asociado de pediatría, que había estudiado esta vía en C. elegans y ratones

«Un día me di cuenta de que todos los gusanos que habían eliminado el gen equivalente estaban muriendo», dijo Luke. «Me di cuenta de que en lugar de poner los nematodos en solución salina normal, o agua salada, que usábamos, accidentalmente los puse en agua normal. Los nematodos normales se veían geniales, pero los gusanos carecían del equivalente de gusanos de los humanos». SERPNB3 el gen está muerto. El agua natural era una fuente de estrés y determinamos que carecían del gen que las protege de la muerte celular inducida por el estrés. Entonces nos preguntamos si esta muerte celular se conservaba en los mamíferos. Similar a C. elegans, demostramos que las células epiteliales intestinales de ratón eran más sensibles al estrés cuando faltaba el equivalente del ratón humano SERPNB3. «

En todos los casos, lombrices intestinales, ratones y cáncer de cuello uterino, los investigadores encontraron que este modo particular de muerte celular se desencadena en un compartimento específico de la célula conocido como lisosoma, un importante centro de gestión de desechos responsable del reciclaje o la eliminación de desechos celulares. Los investigadores encontraron que estos genes, llamados genes serpina, que protegen contra la muerte celular desencadenada por lisosomas (lisoptosis) y la misma vía de muerte celular se conservan en todas las especies, desde los nematodos hasta los humanos.

«Hay muchas vías diferentes de muerte celular, y comprender las vías específicas involucradas en cada vía individual es vital para tratar la enfermedad», dijo Silverman, también profesor de biología celular, fisiología y genética y director ejecutivo del Children’s Discovery Institute en Washington. Facultad de Medicina de la Universidad y Hospital de Niños de St. Louis. “El lisosoma contiene algunas de las enzimas más poderosas del cuerpo. Si los lisosomas se filtraran un poco, podrían causar un daño inconmensurable a la célula. Por esta razón, la mayoría de los investigadores descartaron su papel en la muerte celular porque su efecto habría sido. Se asumió que las células deben tener más protecciones para evitar que ocurra este proceso.

«Nuestro trabajo muestra que este no es el caso», dijo. «Los lisosomas siempre arrojan algo y las proteínas como SERPINB3 están allí para neutralizar estas enzimas si abandonan el lisosoma. Cuando los niveles de SERPINB3 son bajos o están ausentes, o si el estrés es lo suficientemente fuerte como para causar una gran pérdida de lisosomas, las células mueren rápidamente, devastadas por enzimas lisosomales. Las células parecen explotar y vomitar su contenido en el espacio extracelular, donde desencadena una intensa respuesta inflamatoria. Por lo tanto, la lisoptosis significa un proceso de muerte celular activo y autónomo que destruye drásticamente la célula. Este proceso es muy diferente de la apoptosis, en en el que la célula implosiona silenciosamente y los restos celulares se limpian de las células vecinas».

Para estudiar los efectos de SERPNB3 gen, Markovina utilizó la tecnología de edición de genes CRISPR para eliminar el gen de las células de cáncer de cuello uterino. Los investigadores observaron que las células de cáncer de cuello uterino implantadas en ratones eran más susceptibles al estrés de la quimioterapia y la radiación cuando faltaba este gen protector.

Los investigadores están analizando medicamentos que son experimentales o que ya han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para otras enfermedades a fin de identificar compuestos que bloqueen el SERPNB3 gen en las células de cáncer de cuello uterino, para que puedan ser eliminadas – por lisotosis – más fácilmente con quimioterapia y radiación.

«Tan pronto como tengamos un candidato a fármaco, esperamos que entre en ensayos clínicos lo antes posible», dijo Markovina, que trata a pacientes con cánceres ginecológicos en el Centro Oncológico Siteman del Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Luke también señaló las situaciones en las que un tratamiento diferente que prevenga este tipo de muerte celular puede ser útil, incluso en infecciones virales o bacterianas.

«También estamos buscando medicamentos para terapias potenciales que aumentarían la protección celular conferida por este gen», dijo Luke. «Por ejemplo, los bebés prematuros tienen un alto riesgo de desarrollar una enfermedad inflamatoria devastadora llamada enterocolitis necrosante, en la que mueren las células del revestimiento interno del intestino. En este caso, nos interesaría encontrar formas de aumentar la expresión de SERPNB3 para proteger contra la muerte celular en el intestino».

Silverman agregó: «La evidencia sugiere que la lisoptosis es la forma en que las células mueren después de una lesión grave, como un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular, o en condiciones altamente inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal o la enterocolitis necrosante. En algunos casos, nos gustaría manipular la lisoptosis para ayudar matar las células cancerosas, y en otras, nos gustaría bloquearlo cuando se activa de manera inapropiada. Esperamos que este nuevo conocimiento conduzca a nuevas terapias para enfermedades en las que este tipo de muerte celular juega un papel clave”.

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