El enfoque podría tratar múltiples cánceres, incluidas las metástasis cerebrales de melanoma

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Un nuevo estudio preclínico realizado por los investigadores de UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center sugiere que tratar a las personas que tienen cánceres agresivos, incluidos melanoma, cáncer de páncreas y colorrectal, con inhibidores de puntos de control inmunitarios, seguidos rápidamente de una mutación de terapia dirigida, puede ayudar a superar la resistencia al tratamiento y ayudar a las personas vivir más tiempo.

Los inhibidores de puntos de control inmunológico, que actúan revitalizando las células T o inmunitarias que matan tumores, y las terapias dirigidas a mutaciones, que matan tumores que albergan mutaciones específicas que activan las vías que conducen al cáncer, han revolucionado la forma en que se tratan. Personas con cánceres avanzados . Sin embargo, la resistencia de la terapia a cada tipo de terapia es un problema común, especialmente cuando se desarrolla resistencia en el cerebro, lo que limita la efectividad de estas nuevas terapias.

Estudios recientes sugieren que la combinación de un inhibidor del punto de control inmunológico dirigido a PD-1 / L1 con la terapia dirigida a MAPK, que generalmente se usan por separado para tratar a las personas con cáncer, puede ayudar a superar la resistencia al tratamiento. Sin embargo, en su nuevo trabajo, un equipo de UCLA descubrió que simplemente comenzar las terapias juntos no es óptimo. En cambio, comenzar con dos dosis de terapia anti-PD-1 / L1, luego agregar terapia dirigida a las MAPK, es mucho más efectivo para prolongar el encogimiento del tumor y prevenir el desarrollo de resistencia.

«Ya tenemos medicamentos potentes en nuestro arsenal contra los cánceres avanzados», dijo el coautor principal Roger S. Lo, MD, PhD, profesor de medicina en la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA y miembro Jonsson Comprehensive. Cancer Center de UCLA. «Saber cómo dosificarlos, secuenciarlos y combinarlos racionalmente ofrece a los médicos posibilidades realistas a corto plazo para mejorar la supervivencia del paciente».

En el estudio, publicado en Célula cancerosa, los investigadores probaron varios regímenes combinatorios secuenciales en múltiples modelos animales de melanoma humano, cánceres de páncreas y colorrectales impulsados ​​por mutaciones comunes en genes como BRAF, NF1, NRAS, Y KRAS.

Constantemente encontraron que solo un régimen superó con creces al resto y descubrieron mecanismos moleculares y celulares para explicar por qué la secuenciación, además de la combinación, maximiza la eficacia del tratamiento. También analizaron datos de sus propios ensayos clínicos y encontraron que los pacientes que inadvertidamente recibieron terapias de puntos de control inmunológico, en comparación con los que no lo hicieron, respondieron mejor más tarde a la terapia dirigida a MAPK.

«El régimen óptimo resultó en el nivel más alto de ‘buenos macrófagos’ en el tumor y la expansión clonal de las células T responsables de matar el tumor», dijo el coautor principal Gatien Moriceau, PhD, profesor asistente adjunto en la Escuela David Geffen. de Medicina en UCLA. «El análisis retrospectivo de los datos clínicos respalda nuestro hallazgo, pero necesitamos probar prospectivamente nuestro régimen de fuego rápido propuesto en ensayos clínicos diseñados específicamente en base a nuestros estudios en animales».

El equipo también demostró que la secuenciación racional de la terapia anti-PD-1 / L1 antes de agregar inhibidores de MAPK suprime las metástasis cerebrales del melanoma y mejora la supervivencia de los ratones.

Los investigadores encontraron una gran expansión clonal de células T en todos los sitios del cuerpo donde se diseminó el cáncer, incluido el cerebro. El equipo descubrió que la introducción de dos tipos de terapia de puntos de control inmunológico, anti-PD-1 / L1 más anti-CTLA-4, eliminó aún más la propagación del cáncer, incluida la propagación al cerebro, y prolonga la supervivencia en ratones.

En el régimen combinatorio-secuencial, el equipo pudo hacer que los tumores fueran más visibles para las células T que combaten el cáncer del cuerpo y que el entorno de las células T sea más hospitalario para su crecimiento y actividad de eliminación de tumores.

«En el melanoma en particular, nos sorprendió lo bien que este régimen suprime la resistencia al tratamiento», dijo Lo. «En un modelo metastásico en el que la mayoría de los animales con melanoma metastásico mueren en un par de semanas con metástasis cerebrales, el régimen que propusimos ofreció una respuesta completa de supervivencia que se extiende de forma rutinaria a 10 meses, que actualmente es nuestro seguimiento. -Hasta más tiempo».

Este estudio se inspiró en observaciones en la clínica, que generaron hipótesis que este equipo probó en el laboratorio. Con base en estos resultados de laboratorio, el equipo comenzó a probar la secuenciación racional en un ensayo clínico en UCLA.

Los autores principales son Yujue Wang, MD, PhD, Sixue Liu, PhD, Zhentao Yang, PhD, de la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA y Alain P. Algazi, MD, de UCSF. Otros autores de UCLA incluyen Shirley H. Lomeli, PhD, Yan Wang, MS, Aayoung Hong, PhD, Xiaoyan Wang, PhD, Antoni Ribas, MD, PhD y Marco Piva, PhD.

El estudio fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud, la Melanoma Research Alliance, la V Foundation for Cancer Research, la UCLA Jonsson Cancer Center Foundation y Mary Tanner y Maurizio Grimaldi.

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