El estudio en ratones y tejidos humanos es el primero en mostrar cómo una mutación en la enfermedad debilita las propiedades de barrera de las células epiteliales que recubren el intestino.

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Un equipo de investigadores dirigido por un científico biomédico de la Universidad de California, Riverside, ha identificado un mecanismo novedoso por el cual las mutaciones de pérdida de función en el gen PTPN2 que se encuentran en muchos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, o EII, afectan cómo en qué las células epiteliales del intestino mantienen una barrera.

El epitelio intestinal, una sola capa de células, juega un papel fundamental en la salud humana al proporcionar una barrera y también permitir la absorción de nutrientes y agua. Las células epiteliales intestinales son necesarias para regular la función inmunitaria, comunicarse con la microbiota intestinal y proteger el intestino de la infección por patógenos, todos los cuales dependen de manera crítica de una barrera epitelial intacta.

Afecta a aproximadamente 3 millones de estadounidenses, la EII es un conjunto de enfermedades intestinales crónicas en las que el revestimiento del intestino se inflama y gotea. Recientemente se ha confirmado que el aumento de la permeabilidad intestinal aumenta el riesgo de desarrollar EII.

«Esta nueva publicación es la culminación de un cuerpo de trabajo de mi laboratorio que identifica cómo las mutaciones de pérdida de función en PTPN2 pueden aumentar el intestino permeable o permeable», dijo Declan F. McCole, profesor de ciencias biomédicas en la Escuela de UCR de Medicine, que dirigió el estudio publicado en Revista de investigación clínica. La revista seleccionó el artículo de investigación como «Lo más destacado de la editorial».

En el estudio, realizado en ratones, células humanas y tejidos de pacientes con EII, McCole y sus colegas demostraron que en pacientes con EII que portan una mutación PTPN2 con pérdida de función, la expresión de claudina-2, una proteína que causa la pérdida de agua y sodio en el intestino y favorece la diarrea, aumenta. Utilizando modelos de ratón, el laboratorio de McCole ha identificado un mecanismo dual que explica cómo la expresión de claudina-2 aumenta y contribuye a la pérdida de líquidos.

PTPN2 normalmente actúa como un freno en la expresión de claudina-2, explicó McCole. La mutación de pérdida de función en PTPN2 que ocurre en la EII elimina este freno y permite una mayor pérdida de líquido.

«Además, PTPN2 también promueve un factor endógeno, llamado matriptasa, que elimina la claudina-2 del área de la membrana celular donde interviene en sus efectos permitiendo la pérdida de líquidos», dijo McCole.

El efecto acumulativo de la actividad reducida de PTPN2 en ambos mecanismos fue una gran pérdida de líquido. Los investigadores demostraron que este defecto podría revertirse tratando las células libres de PTPN2 con matriptasa recombinante o sintética.

«Nuestro trabajo mejora la comprensión de cómo la genética de la EII puede contribuir a la fisiología alterada en los pacientes que impulsa sus síntomas», dijo McCole. «También respalda nuestro trabajo relacionado con la identificación de cómo la clase de medicamentos, llamados inhibidores de JAK, puede usarse para salvar el» intestino permeable «, particularmente en pacientes con mutaciones de pérdida de función en el gen PTPN2.

El estudio también mostró que una nueva mutación rara y recientemente identificada en PTPN2, que causa daño al epitelio intestinal en los niños, también aumenta la pérdida del epitelio intestinal, pero sin causar la muerte de las células epiteliales.

«Esto sugiere que los pacientes que desarrollan esta afección pueden tener ‘intestino permeable’ antes de que ocurra la enfermedad», dijo McCole.

McCole fue apoyado en el estudio por los co-primeros autores Moorthy Krishnan y Marianne R. Spalinger de UCR y Ronald Marchelletta de UC San Diego. Otros coautores son Anica Sayoc-Becerra, Vinicius Canale, Rocio Alvarez y Ali Shawki de UCR; así como colegas de la UC San Diego, el Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles, la Universidad de Chicago, los Institutos Nacionales de Salud, el Hospital Universitario de Zurich en Suiza y la Universidad McGill en Montreal.

El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación de Crohn y Colitis, la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza y Pfizer Inc.

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