El estudio sugiere una posible forma de advertir la enfermedad que roba la memoria

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Un estudio realizado por investigadores de UT Southwestern encontró que la modificación de la bioquímica de partes de las células cerebrales abolió la formación de placas de beta amiloide en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. El hallazgo, publicado en eLife, eventualmente podría conducir a tratamientos que prevengan la condición de privación de memoria en humanos.

«Predecimos que los medicamentos que actúan sobre la misma proteína que inhibimos en estos ratones algún día podrían desempeñar un papel similar en el Alzheimer como las estatinas en la enfermedad cardíaca, ayudando a prevenir el desarrollo de la afección», dijo Joachim Herz, MD, profesor de Molecular. Genética, Neurología y Neurociencia en UTSW. El Dr. Herz dirigió el estudio y la estudiante de posgrado Connie Wong fue coautora.

Casi 6 millones de estadounidenses padecen la enfermedad de Alzheimer, y la gran mayoría desarrolla una forma de aparición tardía que aparece después de los 65 años. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por células cerebrales afectadas por placas extracelulares formadas por una proteína llamada beta amiloide y ovillos intracelulares formados por una forma anormal de una proteína llamada tau. Aunque las causas de la enfermedad no están bien definidas, los científicos saben desde hace mucho tiempo que el factor de riesgo genético más importante para el Alzheimer de aparición tardía es la apolipoproteína E4 (ApoE4), una de las tres variantes de una proteína implicada en el metabolismo de las grasas en los mamíferos. En los seres humanos, tener la variante ApoE4 reduce la edad promedio de aparición de la enfermedad de Alzheimer en varios años en comparación con la variante más común, ApoE3, mientras que la ApoE2, más rara, parece tener un efecto protector contra esta enfermedad.

Las tres versiones de ApoE son estructuralmente muy similares, explicó la Sra. Wong: En comparación con ApoE2, ApoE3 contiene una sustitución de aminoácidos, lo que hace que la proteína tenga una carga más positiva. La variante ApoE4 contiene dos sustituciones de aminoácidos, lo que da como resultado la carga positiva más alta de las tres formas de proteína ApoE. Se desconoce el mecanismo por el cual estas diferencias afectan el riesgo de Alzheimer de aparición tardía.

En su nuevo estudio, el Dr. Herz, la Sra. Wong y sus colegas se centraron en los primeros endosomas, orgánulos responsables de seleccionar proteínas, reciclarlas para su reutilización o transportarlas a través del interior de la célula en vertederos celulares llamados lisosomas. Investigaciones anteriores habían demostrado que los endosomas tempranos se agrandan en personas y animales con ApoE4, en comparación con los que portan las otras dos variantes de ApoE.

Usando ratones modificados genéticamente que modelan la enfermedad de Alzheimer y producen las formas humanas de ApoE4 y beta amiloide, los investigadores demostraron que las cargas positivas en ApoE4 causaron que esta proteína se agregara dentro de los endosomas tempranos porque la ApoE4 corresponde a la del ambiente dentro de los endosomas. Esta aglomeración evita que estos orgánulos continúen su viaje a través de la célula para transportar, reciclar o ayudar a eliminar otras proteínas, incluida la beta-amiloide.

Sin embargo, cuando los investigadores utilizaron una técnica genética para desactivar un gen llamado NHE6 en las células cerebrales, encontraron que los efectos negativos de ApoE4 se eliminaban y la proteína se transportaba a través de la célula sin impedimentos. NHE6 produce una proteína que actúa como un regulador de pH para los endosomas al intercambiar protones ácidos por iones de sodio. Cuando los investigadores apagaron el NHE6 gen, al eliminar su proteína de la célula, los primeros endosomas rápidamente se volvieron más ácidos, y ese cambio bioquímico pareció prevenir la agregación beta-amiloide.

«Inhibición NHE6 produjo el mismo efecto protector que ApoE2, un efecto que esperamos que eventualmente se repita usando productos farmacéuticos ”, dijo la Sra. Wong.

El equipo planea seguir estudiando este mecanismo y cómo inhibirlo. NHE6 en estudios futuros.

Los investigadores actuales y anteriores de UTSW que contribuyeron a este estudio incluyen a los autores principales Theresa Pohlkamp, ​​ahora en Regeneron Pharmaceuticals, y Xunde Xian, ahora en la Universidad de Pekín, así como Murat S. Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Bret M. Evers, Charles L. White III, Jade Connor y Robert E. Hammer. Takaomi C. Saido del Centro Riken de Ciencias del Cerebro también contribuyó.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R37 HL063762, R01 NS093382, R01 NS108115 y RF1 AG053391, así como por 1F31 AG067708-01 del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento), el Fondo Real de Investigación Darrell K, la Fundación BrightFocus ( A20135245, A2016396S); el Harrington Discovery Institute; una subvención para la sinergia piloto del Círculo de Amigos; y el proyecto Bluefield para curar FTD.

El Dr. Herz ocupa la Cátedra Distinguida de la Fundación Presbyterian Village North en Investigación Terapéutica de la Enfermedad de Alzheimer y la Cátedra Distinguida de la Familia Thomas O. y Cinda Hicks en Investigación de la Enfermedad de Alzheimer.

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