El estudios obligatorio ayuda a predecir cuándo será efectiva la inmunoterapia

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Cuando se trata de defensa, el cuerpo depende del ataque gracias a los sistemas linfático e inmunológico. El sistema inmunológico es como la fuerza policial personal del cuerpo que persigue y elimina patógenos desagradables.

“El sistema inmunológico del cuerpo es muy bueno para identificar células que se comportan de manera extraña. Estas incluyen células que podrían convertirse en tumores o cáncer en el futuro”, dice Federica Eduati del departamento de ingeniería biomédica de TU / e. “Una vez detectado, el sistema inmunológico afecta y destruye las células”.

Detener el ataque

Pero no siempre es tan simple ya que las células cancerosas pueden desarrollar formas de esconderse del sistema inmunológico.

“Desafortunadamente, las células cancerosas pueden bloquear la respuesta inmune natural. Las proteínas en la superficie de una célula cancerosa pueden apagar las células inmunes y ponerlas en hibernación”, dice Oscar Lapuente-Santana, investigador de doctorado en el grupo de Biología Computacional.

Afortunadamente, existe una forma de despertar las células inmunitarias y restaurar su inmunidad contra el cáncer, y se basa en la inmunoterapia.

Introducción a la inmunoterapia

La inmunoterapia es un tratamiento contra el cáncer que ayuda al sistema inmunológico en su lucha contra las células cancerosas. Un tipo de inmunoterapia involucra bloqueadores de puntos de control inmunitarios (BCI), que son medicamentos que le dicen a las células inmunes que ignoren las órdenes de suspensión de las células cancerosas.

El descubrimiento de ICB fue pionero para el tratamiento del cáncer, con James P. Allison y Tasuku Honjo otorgando conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 por su trabajo en el ICB.

Aunque el BIC se ha utilizado con éxito para tratar a muchos pacientes y diferentes tipos de cáncer, solo un tercio de los pacientes responden al tratamiento.

“El ICB tuvo un gran impacto, pero podría ser mayor si pudiéramos comprender rápidamente qué pacientes tienen más probabilidades de responder al tratamiento”, dice Eduati. “Y también sería bueno si pudiéramos entender por qué otros pacientes no responden a la ICB”.

Para resolver este problema, Lapuente-Santana y Eduati, junto con sus colegas Maisa van Genderen (TU / e), Peter Hilbers (TU / e) y Francesca Finotello (Universidad de Medicina de Innsbruck), recurrieron al aprendizaje automático para predecir cómo los pacientes puede responder a ICB. Su trabajo acaba de ser publicado en la revista. modelos.

En busca del microambiente tumoral

Para predecir si un paciente responderá a la ICB, los investigadores primero tuvieron que encontrar biomarcadores particulares en las muestras de tumores de los pacientes.

“Los tumores contienen más que solo células cancerosas, también contienen diferentes tipos de células inmunes y fibroblastos, que pueden desempeñar un papel pro o antitumoral y comunicarse entre sí”, explica Lapuente-Santana. “Necesitábamos descubrir cómo los complejos mecanismos reguladores en el microambiente tumoral afectan la respuesta al ICB. Recurrimos a conjuntos de datos de secuenciación de ARN para proporcionar una representación de alto nivel de diferentes aspectos del microambiente tumoral”.

Para encontrar los mecanismos correctos que podrían actuar como biomarcadores para predecir la respuesta del paciente a la BIC, el equipo buscó en el microambiente del tumor utilizando algoritmos computacionales y conjuntos de datos de la atención clínica previa de los pacientes.

“Los conjuntos de datos de secuenciación de ARN están disponibles públicamente, pero la información sobre qué pacientes han respondido a la terapia con BCI sólo está disponible para un pequeño subconjunto de pacientes y tipos de cáncer”, dice Eduati. “Entonces, usamos un truco para resolver el problema de los datos”.

El truco

Para su truco, en lugar de buscar la respuesta biológica real al tratamiento con BCI, los investigadores seleccionaron varias respuestas inmunes de reemplazo de los mismos conjuntos de datos. Aunque no son la respuesta principal a la LPI, juntos podrían usarse como un indicador de la eficacia de la LPI.

Con este enfoque, el equipo pudo utilizar un gran conjunto de datos públicos con miles de muestras de pacientes para entrenar de manera confiable los modelos de aprendizaje automático.

“Un desafío significativo con este trabajo fue el entrenamiento adecuado de los modelos de aprendizaje automático. Al observar las respuestas inmunes de reemplazo durante el proceso de entrenamiento, pudimos resolverlo”, dice Lapuente-Santana.

Con los modelos de aprendizaje automático implementados, los investigadores luego probaron la precisión del modelo en diferentes conjuntos de datos donde se conocía la respuesta real al tratamiento de ICB. “Descubrimos que, en general, nuestro modelo de aprendizaje automático supera a los biomarcadores que se utilizan actualmente en el entorno clínico para evaluar los tratamientos de BCI”, dice Eduati.

Pero, ¿por qué Eduati, Lapuente-Santana y sus colegas recurrieron a modelos matemáticos para resolver un problema de tratamiento médico? ¿Reemplazará esto al médico? “Los modelos matemáticos pueden proporcionar una imagen general de cómo están interconectadas las moléculas y las células individuales y, al mismo tiempo, aproximar el comportamiento de los tumores en un paciente en particular. En el entorno clínico, esto significa que el tratamiento de inmunoterapia con BIC se puede adaptar a un paciente. Es importante recordar que los modelos pueden ayudar a los médicos en sus decisiones sobre el mejor tratamiento, no los reemplazarán “. dice Eduati.

Además, el modelo también ayuda a comprender qué mecanismos biológicos son importantes para la respuesta biológica. Comprender e identificar los mecanismos que median la respuesta de la BCI puede orientar la mejor manera de combinar la BCI con otros tratamientos para mejorar su eficacia clínica. Sin embargo, esto primero requerirá la validación experimental de los mecanismos identificados antes de trasladar estos hallazgos a entornos clínicos.

Atreverse a soñar

Algunos investigadores también utilizaron el enfoque de aprendizaje automático presentado en el documento para participar en un desafío DREAM llamado “Desafío DREAM de predicción de respuesta anti-PD1”.

DREAM es una organización dedicada a ejecutar desafíos de fuentes múltiples que involucran algoritmos en biomedicina. “Terminamos primeros en uno de los sub-desafíos y competimos bajo el nombre de equipo cSysImmunoOnco”, agrega Eduati.

Nuestro sistema inmunológico puede ser un detective eficiente y un cazador de enfermedades, pero necesita una mano de vez en cuando para erradicar a los malos escurridizos como las células cancerosas. La inmunoterapia con bloqueadores de puntos de control inmunitarios es uno de esos enfoques, pero no funciona para todos.

Lapuente-Santana, Eduati y sus colegas ciertamente se han atrevido a soñar, y su trabajo podría resultar crítico para identificar rápidamente a aquellos que podrían ser tratados exitosamente con ICB en el futuro.

Gracias al aprendizaje automático, los investigadores esperan ofrecer rápidamente tratamientos contra el cáncer adecuados y eficaces a pacientes específicos.

Y para algunas células cancerosas, significa que puede que no haya ningún lugar adonde correr ni ningún lugar donde esconderse.

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