El “interruptor” molecular convierte los precursores en células renales

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El desarrollo del riñón es un acto de equilibrio entre la autorrenovación de las células madre y progenitoras para mantener y expandir su número y la diferenciación de estas células en tipos de células más especializadas. En un nuevo estudio de la revista eLife Desde el laboratorio de Andy McMahon en el Departamento de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de la Escuela de Medicina Keck de la USC, el ex estudiante graduado Alex Quiyu Guo y un equipo de científicos demuestran la importancia de una molécula llamada β-catenina para lograr este equilibrio.

La Β-catenina es un factor clave al final de una compleja cascada de señales conocida como vía Wnt. La señalización Wnt juega un papel fundamental en el desarrollo embrionario de múltiples órganos, incluidos los riñones. Al colaborar con otras moléculas de la vía Wnt, la β-catenina controla la actividad de cientos a miles de genes dentro de la célula.

El nuevo estudio se basa en el hallazgo anterior de McMahon Lab de que Wnt / β-catenina puede iniciar las células progenitoras para realizar un programa largo y altamente orquestado de formar estructuras en el riñón llamadas nefronas. Un riñón humano sano contiene un millón de nefronas que equilibran los fluidos corporales y eliminan los productos de desecho solubles. Un número insuficiente de nefronas causa enfermedad renal.

Estudios previos del laboratorio del UT Southwestern Medical Center de Thomas Carroll, un ex becario postdoctoral en McMahon Lab, han sugerido que la señalización de Wnt / β-catenina juega roles opuestos para asegurar el número correcto de nefronas: promover el mantenimiento de progenitores y la autorrenovación, y estimular la diferenciación de las células progenitoras.

“Parecía que Wnt / β-catenina estaba haciendo dos cosas, tanto el mantenimiento como la diferenciación, que parecen ser operaciones opuestas”, dijo Guo. “Por lo tanto, la hipótesis era que diferentes niveles de Wnt / β-catenina pueden dictar diferentes destinos de los progenitores de la nefrona: cuando es bajo, trabaja en el mantenimiento; cuando es alto, dirige la diferenciación”.

En 2015 se hizo más posible probar esta hipótesis cuando Leif Oxburgh, científico del Instituto Rogosin en Nueva York y coautor del eLife estudio, desarrolló un sistema para cultivar un gran número de células progenitoras de nefrona, o NPC, en una placa de Petri.

Sobre la base de este nuevo y revolucionario sistema, Guo y sus colaboradores desarrollaron NPC, agregaron varias capas de una sustancia química que activa la β-catenina y observaron cómo se desarrollaba su hipótesis en placas de Petri.

Observaron que los altos niveles de β-catenina desencadenaron un “cambio” en parte de la vía Wnt que se basa en otra familia de factores de transcripción conocidos como TCF / LEF. Hay dos tipos de factores de transcripción TCF / LEF: uno inhibe los genes relacionados con la diferenciación y el otro los activa. En respuesta a los altos niveles de β-catenina, los miembros “activadores” de TCF / LEF intercambiaron lugares con los miembros “inhibidores”, asumiendo efectivamente la responsabilidad. Este “cambio” hizo que los NPC se diferenciaran en tipos más especializados de células renales.

Cuando observaron niveles bajos de β-catenina, vieron a los NPC renovarse a sí mismos y mantener sus poblaciones, como se esperaba. Sin embargo, se sorprendieron al saber que la β-catenina no estaba involucrada con ninguno de los genes conocidos relacionados con la autorrenovación y el mantenimiento.

“La β-catenina hace algo”, dijo Guo. “Eso es seguro. Pero cómo funciona es un misterio en este momento”.

Después de publicar estos resultados en eLife, Guo obtuvo su doctorado en la USC y comenzó su formación postdoctoral en UCLA. Helena Bugacov, actual estudiante de doctorado en McMahon Lab y coautora de eLife estudio, ahora está tomando la iniciativa en la continuación del proyecto, que tiene implicaciones mucho más allá del campo renal, debido al gran papel de Wnt en todo el cuerpo.

“Comprender cómo Wnt regula estos dos resultados celulares muy distintos de autorrenovación y diferenciación, que es muy importante para el desarrollo renal, también es importante para comprender el desarrollo de otros órganos y células madre adultas, ya que la señalización de Wnt juega un papel importante en casi todos los sistemas de desarrollo “, dijo Bugacov. “También hay mucha atención por parte de los investigadores del cáncer, ya que este proceso puede salir mal en el cáncer. Muchas terapias están tratando de apuntar a este proceso”.

Añadió: “Cuanto más sepamos sobre las cosas, mejor podremos informar el trabajo sobre el desarrollo de cultivos organoides de riñón humano, que se pueden utilizar más fácilmente para comprender los problemas de salud, regeneración y desarrollo humanos”.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Facultad de Medicina USC Keck. Original escrito por Cristy Lytal. Nota: El contenido se puede cambiar según el estilo y la longitud.

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