El maniquí de dinámica del SARS-CoV-2 revela la oportunidad de preparar la transmisión del COVID-19

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Según un estudio publicado hoy en eLife.

La investigación muestra que una estructura habilitada por las moléculas de azúcar en la proteína de punta podría ser esencial para la entrada a las células y que la interrupción de esta estructura podría ser una estrategia para detener la transmisión del virus.

Un aspecto esencial del ciclo de vida del SARS-CoV-2 es su capacidad para unirse a las células huésped y transferir su material genético. Lo logra a través de su proteína de pico, que está formada por tres componentes separados: un haz transmembrana que ancla el pico al virus y dos subunidades S (S1 y S2) en el exterior del virus. Para infectar una célula humana, la subunidad S1 se une a una molécula en la superficie de las células humanas llamada ACE2 y la subunidad S2 separa y fusiona las membranas de las células virales y humanas. Aunque se conoce este proceso, aún no se ha descubierto el orden exacto en el que ocurre. Sin embargo, comprender los movimientos a escala de microsegundos y a nivel atómico de estas estructuras de proteínas podría revelar posibles objetivos para el tratamiento con COVID-19.

«La mayoría de los tratamientos y vacunas actuales para el SARS-CoV-2 se han centrado en la fase de reconocimiento de ACE2 de la invasión del virus, pero una estrategia alternativa es apuntar al cambio estructural que permite que el virus se fusione con la célula huésped humana», explica el informe. el coautor del estudio José N. Onuchic, los profesores Harry C y Olga K Wiess de Física en Rice University, Houston, EE. UU., y codirector del Centro de Física Biológica Teórica. «Pero probar experimentalmente estas estructuras de transición intermedias es extremadamente difícil, por lo que usamos una simulación por computadora que fue lo suficientemente simplificada para investigar este gran sistema pero que conserva suficiente detalle físico para capturar la dinámica de la subunidad S2 cuando cambia entre pre-fusión y post-fusión». -forma. de fusión «.

El equipo estaba particularmente interesado en el papel de las moléculas de azúcar en la proteína de pico, que se denominan glucanos. Para ver si el número, el tipo y la ubicación de los glucanos juegan un papel en la fase de fusión de la membrana de la entrada de la célula viral al mediar estas formaciones de picos intermedios, ejecutaron miles de simulaciones utilizando un modelo basado en la estructura de todos los átomos. Estos modelos permiten predecir la trayectoria de los átomos a lo largo del tiempo teniendo en cuenta las fuerzas estéricas, es decir, cómo los átomos vecinos influyen en el movimiento de otros.

Las simulaciones revelaron que los glucanos forman una «jaula» que atrapa la «cabeza» de la subunidad S2 haciendo que se detenga en una forma intermedia entre el momento en que se desprende de la subunidad S1 y cuando las membranas viral y celular se fusionan. Cuando los glucanos no estaban allí, la subunidad S2 pasó mucho menos tiempo en esta conformación.

Las simulaciones también sugieren que mantener la cabeza S2 en una posición particular ayuda a la subunidad S2 a reclutar células huésped humanas y fusionarse con sus membranas, lo que permite la extensión de proteínas cortas llamadas péptidos de fusión del virus. De hecho, la glicosilación de S2 aumentó significativamente la probabilidad de que un péptido de fusión se extendiera a la membrana de la célula huésped, mientras que cuando los glucanos estaban ausentes, solo había una posibilidad marginal de que esto ocurriera.

«Nuestras simulaciones indican que los glucanos pueden inducir una pausa durante la transición de la proteína de pico. Esto proporciona una oportunidad crítica para que los péptidos de fusión capturen la célula huésped», concluye el coautor Paul C. Whitford, profesor asociado del Center for Theoretical Física Biológica y Departamento de Física, Northeastern University, Boston, Estados Unidos. «En ausencia de glucanos, la partícula viral probablemente no podría entrar en el huésped. Nuestro estudio revela cómo los azúcares pueden controlar la infectividad y proporciona una base para estudiar experimentalmente los factores que afectan la dinámica de este patógeno penetrante y mortal».

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por eLife. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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