El maniquí de formación necesario utiliza datos clínicos y genómicos para predecir la operatividad de la inmunoterapia

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Un nuevo modelo de aprendizaje automático desarrollado por Timothy Chan, MD, PhD, de la Clínica Cleveland y sus colegas predice con precisión si el bloqueo de puntos de control inmunológico (BCI), una clase creciente de medicamentos de inmunoterapia, será eficaz en pacientes diagnosticados con una amplia variedad de tumores.

La herramienta de predicción evalúa múltiples factores biológicos y clínicos específicos del paciente para predecir el grado de respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios y los resultados de supervivencia. Supera claramente a los biomarcadores individuales u otras combinaciones de variables desarrolladas hasta ahora, según los resultados publicados en Biotecnologías naturales.

Con una mayor validación, la herramienta puede ayudar a los oncólogos a identificar mejor a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la BIC. El discernimiento de los pacientes para los que la BIC sería ineficaz antes del tratamiento podría reducir los gastos innecesarios y la exposición a posibles efectos secundarios. También podría indicar la necesidad de seguir estrategias de tratamiento alternativas, como las terapias combinadas.

«Es importante saber para qué modalidades de tratamiento son más adecuadas los pacientes», dijo el Dr. Chan, director del Centro de Inmunoterapia e Inmuno-Oncología de Precisión de la Clínica Cleveland. «Nuestro modelo proporciona una comprensión más completa de la diversidad de respuestas entre los pacientes al bloqueo de puntos de control inmunológico. Es el primero en reunir un conjunto tan grande de variables clínicas y genómicas que tienen valor predictivo para la inmunoterapia en numerosos tipos de cáncer».

Estos últimos hallazgos se basan en trabajos anteriores del Dr. Chan, quien descubrió que los pacientes con una alta carga de mutaciones tumorales y deficiencias en la reparación del ADN responden bien a la terapia de puntos de control inmunológico. Estos hallazgos han sido validados por ensayos clínicos y aprobados por la FDA como la primera aprobación independiente del tumor para cualquier terapia contra el cáncer.

Los puntos de control inmunológico son proteínas en células inmunitarias específicas (células T) que, cuando se activan o «encienden», evitan que las respuestas inmunitarias sean demasiado fuertes y destruyan las células sanas. Algunas células cancerosas pueden secuestrar la señalización de los puntos de control para disfrazarse y evitar ser atacadas por el sistema inmunológico del paciente. Los inhibidores de puntos de control son una clase de medicamentos de inmunoterapia que evitan que las células cancerosas activen estos puntos de control.

Sin embargo, ICB no es eficaz en todos los tipos de cáncer. Incluso en los tumores que responden a ICB, la mitad o más de todos los pacientes tratados con ICB no se benefician clínicamente. Investigaciones anteriores han identificado algunos biomarcadores y características genómicas asociadas con la eficacia del BIC, pero ningún factor puede considerarse un predictor óptimo de los resultados del tratamiento.

En este estudio, el Dr. Chan y sus colegas desarrollaron su modelo utilizando un conjunto de datos que contiene información de secuenciación clínica, tumoral y genética de casi 1.500 pacientes con 16 cánceres diferentes que fueron tratados con dos tipos diferentes de inhibidores. Inhibidores de PD-LI y bloqueo de CTLA-4) o una combinación de ambos. Luego aplicaron un algoritmo que incorporó muchas variables genéticas, moleculares, clínicas y demográficas, algunas de las cuales se demostró que estaban asociadas con la respuesta de la ICB.

Curiosamente, los investigadores encontraron que la variable con mayor influencia en la respuesta de la ICB es la carga mutacional del tumor (la frecuencia de ciertas mutaciones dentro de los genes de un tumor), seguida de cerca por el historial de quimioterapia de un paciente. Los niveles de tres marcadores sanguíneos (hemoglobina, plaquetas y albúmina) también tenían un fuerte valor predictivo, no solo para predecir la supervivencia general del paciente, sino también para la respuesta radiográfica real al tratamiento con BIC.

«La forma en que todas estas variables funcionan juntas es realmente clave aquí», dijo el Dr. Chan. «Este modelo muestra que, en lugar de un único biomarcador predictivo, estamos avanzando hacia un nomograma multifactorial para uso clínico».

El modelo totalmente integrado del equipo demostró ser extremadamente preciso, superando significativamente otras dos herramientas de predicción, incluida la carga mutacional tumoral, que la FDA aprobó en 2020 como un biomarcador para predecir la eficacia del anti-PD-1 ICB en tumores sólidos.

«El modelo funciona bien, a pesar del tipo de cáncer que se está evaluando, lo que muestra que estos puntos en común son lo importante», explica el Dr. Chan. «Estos son los factores primarios que influyen en la respuesta del BCI. Los factores pueden ponderarse de manera ligeramente diferente de un cáncer a otro, pero es casi como un lenguaje común para predecir la respuesta».

En conjunto, los resultados positivos respaldan el avance para probar el modelo en un ensayo clínico con una cohorte grande y diversa de pacientes con cáncer, lo que proporcionaría una evaluación más precisa de su desempeño en un entorno del mundo real.

El estudio fue financiado en parte por el Instituto Nacional del Cáncer (parte de los Institutos Nacionales de Salud).

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