El mapeo de los puntos críticos de mutación en el cáncer revela nuevos impulsores y biomarcadores – ScienceDaily

Los resultados se informan en un artículo publicado el 9 de febrero un Naturaleza.

El trabajo arroja luz sobre una clase de mutaciones llamadas mutaciones somáticas agrupadas: agrupadas significa que se agrupan en áreas específicas del genoma de una célula y somáticas significa que no se heredan, sino que son causadas por factores internos y externos, como el envejecimiento o la exposición a la radiación ultravioleta. , por ejemplo.

Las mutaciones somáticas agrupadas hasta ahora han sido un área poco estudiada en el desarrollo del cáncer. Pero los investigadores en el laboratorio de Ludmil Alexandrov, profesor de bioingeniería y medicina celular y molecular en UC San Diego, vieron algo extremadamente inusual en estas mutaciones que justificaba un estudio más profundo.

«Normalmente vemos mutaciones somáticas que ocurren al azar en todo el genoma. Pero cuando miramos más de cerca algunas de estas mutaciones, vimos que estaban ocurriendo en estos puntos críticos. Es como tirar pelotas al suelo y luego verlas agruparse en un solo lugar». espacio «, dijo Aleksandrov. «Así que no pudimos evitar preguntarnos: ¿qué está pasando aquí? ¿Por qué hay puntos calientes? ¿Son clínicamente relevantes? ¿Nos dicen algo sobre cómo se desarrolló el cáncer?».

«Las mutaciones agrupadas se ignoraron en gran medida porque representan solo un porcentaje muy pequeño de todas las mutaciones», dijo Erik Bergstrom, estudiante de doctorado en bioingeniería en el laboratorio de Alexandrov y primer autor del estudio. «Pero profundizando más, descubrimos que juegan un papel importante en la etiología del cáncer humano».

Los hallazgos del equipo fueron posibles gracias a la creación del mapa más completo y detallado de mutaciones somáticas agrupadas conocidas. Comenzaron mapeando todas las mutaciones (agrupadas y no agrupadas) en los genomas de más de 2500 pacientes con cáncer, un esfuerzo que incluyó un total de 30 tipos diferentes de cáncer. Los investigadores crearon su mapa utilizando enfoques de inteligencia artificial de próxima generación desarrollados en el laboratorio de Alexandrov. El equipo usó estos algoritmos para detectar mutaciones agrupadas en pacientes individuales y dilucidar los procesos mutacionales subyacentes que dan lugar a esos eventos. Esto les llevó a descubrir que las mutaciones somáticas agrupadas contribuyen a la evolución del cáncer en aproximadamente el 10 % de los cánceres humanos.

Yendo un paso más allá, los investigadores también encontraron que algunos de los grupos impulsores del cáncer, en particular los que se encuentran en los genes impulsores del cáncer conocidos, pueden usarse para predecir la supervivencia general de un paciente. Por ejemplo, la presencia de mutaciones agrupadas en el gen BRAF, el gen conductor más ampliamente observado en el melanoma, da como resultado una mejor supervivencia general del paciente que las personas con mutaciones no agrupadas. Mientras tanto, la presencia de mutaciones agrupadas en el gen EGFR, el gen piloto más ampliamente observado en el cáncer de pulmón, da como resultado una disminución de la supervivencia del paciente.

«Lo interesante es que vemos una supervivencia diferencial en términos de la presencia de mutaciones agrupadas detectadas dentro de estos genes, y esto es detectable con las plataformas existentes que se usan comúnmente en la clínica. Así que esto actúa como un biomarcador muy simple y preciso para la supervivencia del paciente. dijo Bergström.

«Este elegante trabajo subraya la importancia de desarrollar enfoques de inteligencia artificial para dilucidar la biología tumoral y para el descubrimiento y desarrollo rápido de biomarcadores utilizando plataformas estándar con traducción directa en la línea de visión a la clínica», dijo Scott Lippman, director del Moores Cancer Center y asociado vicerrector de investigación y tratamiento del cáncer en UC San Diego. «Esto destaca la fortaleza de UC San Diego en la combinación de enfoques de ingeniería en inteligencia artificial para resolver los problemas actuales en la medicina del cáncer».

Una nueva forma de evolución del cáncer

En este estudio, los investigadores también identificaron varios factores que causan mutaciones somáticas agrupadas. Estos factores incluyen la radiación UV, el consumo de alcohol, el tabaquismo y, en particular, la actividad de un conjunto de enzimas antivirales denominadas APOBEC3.

Las enzimas APOBEC3 se encuentran típicamente dentro de las células como parte de su respuesta inmune interna. Su tarea principal es destruir todos los virus que ingresan a la célula. Pero en las células cancerosas, los investigadores creen que las enzimas APOBEC3 pueden hacer más daño que bien.

Los investigadores encontraron que las células cancerosas, que a menudo están llenas de anillos circulares de ADN extracromosómico (ADNec) que albergan genes cancerosos conocidos, tienen grupos de mutaciones que ocurren en moléculas de ADNec individuales. Los investigadores atribuyen estas mutaciones a la actividad de las enzimas APOBEC3. Ellos plantean la hipótesis de que las enzimas APOBEC3 confunden los anillos circulares del ecDNA con virus extraños e intentan restringirlos y cortarlos. Al hacerlo, las enzimas APOBEC3 hacen que se formen grupos de mutaciones dentro de las moléculas de ecDNA individuales. Esto, a su vez, juega un papel clave en la aceleración de la evolución del cáncer y probablemente conduce a la resistencia a los medicamentos. Los investigadores llamaron a estos anillos de mutación agrupados kyklonasque es la palabra griega para ciclones.

«Esta es una modalidad completamente nueva de oncogénesis», dijo Alexandrov. Junto con otros hallazgos del equipo, explicó, «esto sienta las bases para enfoques terapéuticos novedosos, en los que los médicos pueden considerar limitar la actividad de las enzimas APOBEC3 y/o dirigirse al ADN extracromosómico para el tratamiento del cáncer».

Este trabajo fue apoyado por un premio Cancer Grand Challenge de Cancer Research UK y por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., la Fundación Alfred P. Sloan y la Fundación Packard.