El método, en ratones, puede eliminar la exigencia de quimioterapia, radiación, en el tratamiento de cánceres de parentesco y otras enfermedades

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Para las leucemias, linfomas y otros cánceres de la sangre difíciles de tratar, el trasplante de células madre es el estándar de oro en la atención. El procedimiento implica reemplazar las células madre hematopoyéticas de un paciente con células madre del donante y, en el proceso, eliminar las células cancerosas en la sangre, los ganglios linfáticos y la médula ósea.

Pero muchos pacientes con cánceres de sangre tan mortales son demasiado frágiles para someterse a trasplantes de células madre. Esto se debe a que las células madre de un paciente deben destruirse primero mediante quimioterapia intensiva y, a veces, mediante radiación de todo el cuerpo antes de infundir las células madre de un donante. Este llamado régimen de acondicionamiento deja espacio para las células madre del donante, ayuda a eliminar las células cancerosas que quedan en el cuerpo y agota el sistema inmunológico del paciente para que no pueda atacar las células madre del donante. Sin embargo, las toxicidades y la supresión del sistema inmunológico causadas por los regímenes de acondicionamiento ponen a los pacientes en alto riesgo de infecciones, daño a los órganos y otros efectos secundarios potencialmente mortales.

Ahora, al estudiar ratones, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han desarrollado un método de trasplante de células madre que no requiere radiación ni quimioterapia. Por el contrario, la estrategia adopta un enfoque inmunoterapéutico, que combina la eliminación dirigida de células madre hematopoyéticas en la médula ósea con fármacos inmunomoduladores para evitar que el sistema inmunológico rechace nuevas células madre de donantes. Con la nueva técnica, los ratones fueron sometidos con éxito a trasplantes de células madre de ratones no emparentados sin evidencia de recuentos de células sanguíneas peligrosamente bajos que son un sello distintivo del procedimiento tradicional. Los datos también sugirieron que tales trasplantes de células madre pueden ser efectivos contra la leucemia.

El estudio, disponible en línea en el Journal of Clinical Investigation, abre la puerta a un trasplante de células madre más seguro, lo que significa que más pacientes con varios tipos de cánceres de la sangre podrían recibir esta terapia potencialmente curativa y podría considerarse un tratamiento para otras enfermedades, como la anemia drepanocítica. anemia u otras enfermedades genéticas, que son menos potencialmente mortales.

«Ser capaz de realizar un trasplante de células madre sin tener que administrar radiación o quimioterapia sería transformador», dijo el autor principal y oncólogo médico John F. DiPersio, MD, PhD, Virginia E. & Sam J. Golman, profesor de medicina y jefe de la División de Oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. «Podría eliminar los recuentos de células sanguíneas peligrosamente bajos, las complicaciones hemorrágicas, el daño a los órganos y las infecciones. Tiene implicaciones particulares para la realización de trasplantes de médula ósea o terapia génica para pacientes con enfermedades no cancerosas como la anemia de células falciformes, donde las toxicidades de la quimioterapia o la radiación. Es importante evitar el condicionamiento asociado. Todavía tenemos mucho trabajo por hacer antes de que estemos listos para traducir estos hallazgos en las personas, pero los hallazgos de este estudio nos alientan «.

Como alternativa a la quimioterapia de dosis alta y la radiación de todo el cuerpo, DiPersio, quien también dirige el Centro de Inmunoterapia Celular y Genética, y sus colegas explotaron medicamentos que eran tóxicos para las células y unieron estos medicamentos a anticuerpos que se dirigen a proteínas de superficie específicas que son expresado principalmente en células madre de la médula ósea. Solo cuando estos conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) se unen a esas proteínas específicas son internalizados por las células madre, lo que conduce a la liberación de la carga útil del fármaco dentro de la célula y, en última instancia, a la muerte celular. Usando gustin derivado de ricina como carga útil de fármaco, los investigadores generaron dos ADC diferentes para apuntar a dos proteínas específicas que se encuentran en la superficie de las células madre sanguíneas, minimizando su potencial de causar daño a otros tipos de células.

Para evitar que el sistema inmunológico del receptor rechace las células del donante, los investigadores trataron a los ratones con compuestos inmunosupresores llamados inhibidores de la quinasa Janus (JAK). En este estudio, los investigadores utilizaron principalmente baricitinib, que está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de la artritis reumatoide. Descubrieron que baricitinib evitaba que las células inmunitarias del receptor, incluidas las células T y las células asesinas naturales, atacaran las células madre del donante.

«Al combinar los conjugados de anticuerpo-fármaco con los inhibidores de JAK, pudimos lograr un trasplante exitoso entre dos cepas de ratón completamente no relacionadas», dijo el primer autor Stephen P. Persaud, MD, PhD, instructor en patología e inmunología. «Un trasplante exitoso a través de una barrera inmunológica tan severa es prometedor que finalmente podemos explotar esta técnica para pacientes con leucemia».

Los investigadores también encontraron que la nueva técnica logró un equilibrio entre las células inmunes del donante que atacan las células leucémicas, llamado efecto del trasplante de leucemia, en un modelo común de ratón de leucemia y no atacan los tejidos sanos del receptor, una condición peligrosa llamada injerto contra huésped. enfermedad. Los ratones de este estudio no desarrollaron la enfermedad de injerto contra huésped porque los fármacos inmunosupresores la previnieron, otro beneficio único y significativo de este enfoque, según los investigadores.

«Cuando se administran inhibidores de JAK desde el principio, hay evidencia de que previenen el desarrollo posterior de la enfermedad del injerto contra el huésped», dijo DiPersio, subdirector del Centro Oncológico Siteman en el Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. . Además, a diferencia de un trasplante normal que usa radiación y quimioterapia como condicionamiento del trasplante, ninguno de los ratones desarrolló ninguna reducción en los recuentos sanguíneos, que es la principal complicación potencialmente mortal de los trasplantes tradicionales de células madre. La quimioterapia y los limones. La radiación destruye todas las células viejas. Con la nueva estrategia, las células viejas fueron reemplazadas lentamente por células donadas y, por lo tanto, nunca vimos ninguna caída en el recuento de células sanguíneas en estos ratones. Podemos ver que todas las células sanguíneas se han originado a partir de las nuevas células del donante «.

Después de un período de tiempo, los investigadores descubrieron que podían reducir gradualmente los inhibidores de JAK y, una vez que las células madre del donante habían reemplazado por completo las células originales, detener por completo la inmunosupresión.

«Hemos demostrado que podemos usar este régimen relativamente simple que es mínimamente tóxico para trasplantar células madre de donantes a través de las barreras inmunológicas en ratones», dijo Persaud. «Necesitamos más investigación para ver si la misma estrategia se aplicará a los humanos. Estamos trabajando para optimizar la técnica en ratones y, por lo tanto, probablemente la probaremos en otros modelos animales de leucemia antes de comenzar a planificar un ensayo clínico para investigar». la estrategia en pacientes «.

En colaboración con la Oficina de Gestión Tecnológica de la Universidad de Washington, DiPersio y Persaud han presentado una solicitud de patente para la combinación de conjugados de fármaco-anticuerpo con inhibidores de JAK para acondicionamiento de injertos.

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