El papel de los ribosomas en las enfermedades relacionadas con la perduración – ScienceDaily

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El envejecimiento conduce a una disminución de la aptitud celular y a la pérdida de la función proteica óptima. Muchos trastornos relacionados con la edad, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, son causados ​​por la agregación de proteínas, resultado de errores en el plegamiento de proteínas. Sin embargo, los mecanismos detrás de cómo el envejecimiento causa la agregación de proteínas se ha mantenido en gran medida como una caja negra. En una nueva investigación publicada el 19 de enero Naturaleza, Los investigadores de la Universidad de Stanford han atribuido este problema al deterioro dependiente de la edad de la maquinaria que produce nuevas proteínas.

Para erradicar este problema, los investigadores del laboratorio de Judith Frydman, la cátedra Donald Kennedy de la Facultad de Humanidades y Ciencias de Stanford, se centraron en cómo la edad afecta el funcionamiento de los ribosomas, el mecanismo celular responsable de la conversión de ARN en proteína mensajera. Utilizaron dos modelos establecidos de envejecimiento humano, levadura y gusanos redondos. A través de una combinación de experimentos y análisis de datos computacionales, encontraron que la función de los ribosomas se degrada con la edad en ambos organismos. El aumento de la carga de proteínas defectuosas con la edad supera los dispositivos de seguridad de control de calidad protectores que de otro modo evitarían la agregación de proteínas.

«Sabemos que la agregación de proteínas con la edad es un problema relacionado con muchas enfermedades. Actualmente, los tratamientos intentan abordarlo mediante pruebas de prueba y error», dijo Kevin Stein, autor principal del artículo y ex becario de posgrado de doctorado en Frydman. laboratorio. «Llegar a la biología básica de estas enfermedades y comprender qué mecanismos las causan puede ayudarnos a tomar mejores decisiones sobre qué terapias podrían ser efectivas antes de probarlas».

Un tiempo vulnerable

Cuando se pliegan correctamente, las proteínas realizan sus funciones y permanecen solubles en el entorno de la célula. Las proteínas mal plegadas, por otro lado, no pueden funcionar correctamente y tienden a unirse entre sí y con otras proteínas, obstruyendo los procesos celulares y generando agregados tóxicos. La agregación de proteínas se ha implicado específicamente en una amplia variedad de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson, la demencia frontotemporal, la enfermedad de Huntington y la ELA (esclerosis lateral amiotrófica).

Para protegerse de la producción continua de proteínas mal plegadas, las células tienen una maquinaria dedicada al «control de calidad» para reparar o degradar las proteínas mal plegadas. Investigaciones anteriores han demostrado que las deficiencias en estos procesos pueden conducir a la agregación. Esta investigación es la primera en mostrar que el defecto de plegamiento durante el envejecimiento comienza al comienzo del viaje de una proteína, cuando es producida por el ribosoma. Dado que los ribosomas producen constantemente grandes cantidades de proteína, estos defectos provocan una avalancha posterior de disfunción.

«Uno de los momentos más vulnerables y clave en la vida de una proteína, donde es más propensa a plegarse incorrectamente, es cuando se produce», dijo Frydman, profesor de biología y genética.

Para empezar, los investigadores utilizaron una técnica llamada perfilado de ribosomas, que les permitió ver exactamente cómo se mueven los ribosomas en el ARN mensajero durante el acto de traducción. Acumulación de datos de todos los genes traducidos en jóvenes y viejos Caenorhabditis elegans nematodos y levaduras, los investigadores notaron que en las células más viejas, los ribosomas se movían periódicamente más lentamente y era más probable que se atascaran y chocaran entre sí. Como era de esperar, los investigadores vieron que la disminución en el rendimiento adecuado de los ribosomas está alineada con el aumento en la agregación de proteínas mal plegadas dependiente del envejecimiento. Una idea importante fue que el aumento de la pérdida y el mal plegado abrumaron los dispositivos de seguridad de control de calidad de limpieza y eliminación del fuselaje.

«Hay una situación doble en la que el envejecimiento conduce a un mayor estancamiento y a un aumento de las colisiones de los ribosomas, pero la célula pierde la red de seguridad para enfrentarlo», explicó Stein.

En experimentos de seguimiento con gusanos, los investigadores encontraron que, aunque la fracción total de proteínas recién producidas con traducción alterada durante el envejecimiento es baja (~ 10 %), este pequeño efecto aún puede ser suficiente para abrumar el sistema de control de calidad y desencadenar agregación significativa que puede alterar muchos componentes o procesos celulares diferentes.

«Cada célula normalmente produce millones de estas proteínas recién traducidas», dijo Frydman. «Los cambios muy leves en la eficiencia de plegamiento con la edad aumentarán en un círculo vicioso en el que los defectos de traducción conducen a una sobrecarga del sistema, lo que a su vez conduce a un aumento en los agregados de proteínas con la edad que también son tóxicos».

Para empeorar las cosas, a través de más experimentos en levadura y C. elegans, los investigadores han demostrado que estos problemas afectan a las mismas proteínas que utilizan las células para ayudar en la traducción y ayudar a corregir los problemas de plegamiento incorrecto.

millones de preguntas

Si bien esta investigación ha revelado, por primera vez, algunas ideas intrigantes sobre los mecanismos del envejecimiento, inspira muchas preguntas para el futuro. Quizás el más apremiante: ¿por qué el envejecimiento afecta a los ribosomas? Además, ¿qué se puede hacer al respecto?

Dadas las similitudes entre la maduración de la levadura, C. elegans y otros organismos, los investigadores son optimistas de que sus hallazgos también se traducirán en humanos. Una dirección para el trabajo futuro será aplicar los conocimientos de este estudio al desarrollo de posibles tratamientos para enfermedades relacionadas con la edad asociadas con la agregación de proteínas. Emocionantemente, el estudio mostró que el análisis de las mutaciones que prolongan la vida «rejuvenecen» la función ribosomal en la levadura envejecida.

“Este es solo el comienzo de un futuro muy fascinante”, dijo Fabián Morales-Polanco, coautor de la investigación y becario postdoctoral en el laboratorio Frydman. «Hemos sentado un precedente para algo nuevo y hay millones de preguntas, y probablemente cientos de artículos, a seguir».

Esta investigación fue financiada por la Fundación Glenn para la Investigación Médica, los Institutos Nacionales de Salud y Pew Charitable Trusts.

Otros coautores del artículo de Stanford son el estudiante graduado visitante Joris van der Lienden y el ex becario posdoctoral T. Kelly Rainbolt. Frydman también es miembro de Stanford Bio-X, el Stanford Cancer Institute y el Wu Tsai Neurosciences Institute y miembro de la facultad de Stanford ChEM-H.

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