El sistema de establecimiento regula los niveles de expresión de la terapia génica y puede allanar el camino para una nueva ola de terapias génicas para tratar enfermedades raras y complejas

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En un gran avance en la terapia génica para enfermedades raras y devastadoras, los investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP) han desarrollado un sistema de «interruptor de atenuación» que puede controlar los niveles de proteínas expresadas por vectores de terapia génica. El sistema se basa en el empalme alternativo de ARN utilizando una pequeña molécula disponible por vía oral y funciona eficazmente en los tejidos de todo el cuerpo, incluido el cerebro. La primera investigación sobre esta innovación se publicó hoy en la revista Naturaleza.

«Estamos llevando el campo de la terapia génica a un nivel completamente nuevo en el que se necesita una dosificación precisa para la seguridad, la utilidad y el éxito», dijo la autora principal del estudio, Beverly L. Davidson, PhD, directora de Raymond. G. Perelman Center for Cellular and Molecular Director de Terapéutica y Estrategia Científica del Hospital de Niños de Filadelfia. «Este estudio muestra que mediante el uso de un modulador de empalme en combinación con herramientas de terapia génica, la dosis de proteínas expresadas por los vectores de terapia génica se puede controlar para obtener el máximo beneficio terapéutico».

Muchos avances en la terapia génica han involucrado su sistema de entrega, en forma de vectores virales modificados o nanopartículas lipídicas, pero si bien las mejoras en estos vehículos han proporcionado tratamientos a los tejidos de manera más efectiva, la carga administrada y los elementos que controlan la expresión génica resultante no lo hicieron. recibir la misma atención. Una vez que la terapia génica se ha administrado con éxito en el tejido, es difícil regular los niveles de expresión. Una expresión excesiva puede tener efectos tóxicos en el paciente y una expresión insuficiente puede significar que el paciente no está recibiendo los beneficios esperados de la terapia.

Para abordar este problema, los investigadores de CHOP desarrollaron un sistema de entrega llamado Xencima sistema, que puede controlar con precisión la traducción de proteínas mediante un «interruptor de atenuación» para ajustar los niveles de expresión hacia arriba o hacia abajo según sea necesario. Este método utiliza empalme de ARN alternativo, un proceso que permite que un solo gen codifique múltiples proteínas, dependiendo de cómo se une el ARN. Usando la Xencima sistema, la carga de un vector de terapia génica está inactiva hasta que se usa el fármaco oral, que luego impulsa el empalme del gen correctivo deseado en su forma activa.

«El interruptor recientemente desarrollado no solo controla los niveles de proteínas, sino que, si es necesario, esas proteínas pueden inducirse una y otra vez simplemente ingiriendo un fármaco biodisponible por vía oral», dijo Alex Mas Monteys, PhD, profesor asistente de investigación en el laboratorio de Davidson en CHOP. y coautor principal del estudio.

En un ejemplo reportado en este artículo, los investigadores usaron la Xencima sistema en ratones para regular los niveles de eritropoyetina (Epo), que se utiliza para tratar la anemia asociada con la enfermedad renal. Los investigadores encontraron que su sistema de administración inducía niveles de hematocrito entre un 60 y un 70% por encima de la línea de base, dependiendo de la dosis, y una vez que los niveles cayeron lentamente a los niveles de línea de base, el sistema podría usarse para volver a inducir de manera segura los niveles que serían necesarios para enfermedades crónicas. Pacientes con enfermedad renal.

La investigación se llevó a cabo como parte de una colaboración de varios años con científicos de los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR). CHOP y NIBR están colaborando para desarrollar moduladores de empalme de moléculas pequeñas X y de próxima generaciónencima Sistema para la obtención de una regulación genética optimizada en múltiples aplicaciones clínicas. El equipo también demostró que Xencima se puede utilizar para controlar la expresión de productos génicos que son tóxicos para el cerebro cuando se expresan en niveles elevados.

«La dosis de un fármaco puede determinar qué tan alto desea que sea la expresión, y luego el sistema puede» atenuarse «automáticamente a un ritmo relacionado con la vida media de la proteína, dijo Davidson. «Podemos imaginar escenarios en los que un fármaco se administraría solo una vez, como para controlar la expresión de proteínas extrañas necesarias para la edición de genes, o con una frecuencia limitada. Dado que los moduladores de corte y empalme que probamos se administran por vía oral., Cumplimiento para controlar la expresión de proteínas de vectores virales que emplean Xencimalos casetes deben estar altos «.

Aunque el documento se centra en el uso de Xencima con la terapia génica administrada a través de vectores virales, los investigadores señalan que también podría diseñarse para su uso en ingeniería celular para la terapia con células CAR-T. Aquí, la Xencima el sistema podría usarse para suspender la terapia si es necesario para descansar las células T.

El trabajo fue apoyado por el NIBR, la Fundación para Enfermedades Hereditarias y la subvención de los Institutos Nacionales de Salud 5T32HG009495-04, el Instituto de Investigación del Hospital de Niños de Filadelfia.

El Dr. Davidson es un inventor de la Xencima sistema. CHOP ha otorgado la licencia de esta tecnología a Novartis. CHOP, y por extensión el Dr. Davidson, recibieron una compensación de Novartis a cambio de la licencia de Xencima tecnología. La participación de CHOP y el Dr. Davidson en esta investigación fue revisada y aprobada por el Comité de Conflictos de Intereses de CHOP.

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