El tesina de proteína de Parkinson podría ayudar a acelerar nuevos tratamientos

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Los investigadores han resuelto un misterio de una década sobre una proteína clave relacionada con la enfermedad de Parkinson que podría ayudar a acelerar los tratamientos para la enfermedad incurable.

La investigación, publicada en Naturaleza, produjo por primera vez una vista de «acción en vivo» de la proteína, llamada PINK1, con exquisito detalle molecular. El descubrimiento explica cómo se activa la proteína en la célula, donde es responsable de iniciar la eliminación y el reemplazo de las mitocondrias dañadas. Cuando la proteína no funciona correctamente, puede privar de energía a las células cerebrales, lo que hace que funcionen mal y, a largo plazo, mueran, al igual que las células productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson.

El descubrimiento es la culminación de un proyecto de ocho años y proporciona el primer plan detallado para el descubrimiento y desarrollo de agentes terapéuticos que podrían ayudar a ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad de Parkinson.

Dirigido por el estudiante de doctorado Zhong Yan Gan y el profesor David Komander, el equipo multidisciplinario de WEHI utilizó innovadoras instalaciones de microscopía crioelectrónica e investigación para realizar el descubrimiento.

A primera vista

  • Los investigadores de WEHI han visualizado, por primera vez, todo el proceso que conduce a la activación de PINK1, una proteína directamente relacionada con la enfermedad de Parkinson.
  • El equipo pudo analizar cada proceso que ha ocurrido desde que se produjo PINK1 por primera vez, hasta cómo los defectos en la proteína conducen a la enfermedad de Parkinson.
  • La mejor comprensión de la base molecular de la enfermedad de Parkinson creada por los investigadores tiene el potencial de respaldar nuevos tratamientos.

Apaga el interruptor

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva causada por la muerte de las células cerebrales productoras de dopamina. Más de 10 millones de personas en todo el mundo viven con la enfermedad de Parkinson, incluidos más de 80.000 australianos. Actualmente no existen medicamentos aprobados que puedan ralentizar o detener la progresión de la enfermedad de Parkinson, y solo existen terapias disponibles que pueden tratar y aliviar los síntomas.

El estudiante de doctorado y primer autor Zhong Yan Gan dijo que la investigación ha proporcionado información sin precedentes sobre una proteína llamada PINK1, conocida por desempeñar un papel vital en la aparición temprana de la enfermedad de Parkinson.

«Muchos artículos de laboratorios de todo el mundo, incluido el nuestro, han capturado instantáneas de la proteína PINK1. Sin embargo, las diferencias en estas instantáneas han alimentado de alguna manera la confusión sobre la proteína y su estructura», dijo Gan.

“Lo que pudimos hacer fue tomar una serie de instantáneas de la proteína nosotros mismos y unirlas para crear una película de ‘acción en vivo’ que revela todo el proceso de activación de PINK1. Luego pudimos reconciliar la razón por la cual todos estos las imágenes estructurales anteriores eran diferentes: eran instantáneas tomadas en diferentes momentos en el momento en que esta proteína se activaba para realizar su función en la célula ”.

PINK1 protege la célula marcando las mitocondrias dañadas, el motor de la célula, para que sean demolidas y recicladas. Cuando hay defectos en PINK1 u otros componentes de la vía, priva a la célula de energía al evitar el reciclaje y reemplazo de las mitocondrias dañadas por otras saludables.

«Uno de los descubrimientos fundamentales que hicimos fue que esta proteína forma un dímero, o par, que es esencial para encender o activar la proteína para que realice su función. Hay decenas de miles de artículos sobre esta familia de proteínas, pero para visualizar La forma en que esta proteína se une y cambia en el proceso de activación es realmente una novedad mundial ”, dijo Gan.

Potencial de descubrimiento de fármacos

El profesor Komander dijo que el descubrimiento de su laboratorio allanó el camino para el desarrollo de agentes terapéuticos que «activan» PINK1 para tratar la enfermedad de Parkinson.

«Actualmente no hay medicamentos modificadores de la enfermedad disponibles para la enfermedad de Parkinson, lo que significa que no son medicamentos que puedan ralentizar la progresión de la enfermedad o detener su desarrollo», dijo el profesor Komander.

Se cree que las fallas en PINK1 u otras partes de la vía que controlan la reparación mitocondrial son una característica clave en algunos casos de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, esta información es particularmente relevante para un subconjunto de jóvenes que desarrollan Parkinson entre los 20, 30 y 40 años debido a mutaciones hereditarias en PINK1.

El profesor Komander dijo que el descubrimiento conducirá a nuevas oportunidades para explotar este camino para las terapias de la enfermedad de Parkinson.

«Las empresas biotecnológicas y farmacéuticas ya están investigando esta proteína y esta vía como un objetivo terapéutico para la enfermedad de Parkinson, pero han estado volando un poco a ciegas. Creo que estarán muy emocionados de ver esta nueva información estructural asombrosa que nuestro equipo tiene. Pude producir usando cryo-EM. Estoy muy orgulloso de este trabajo y de dónde puede llevarlo «, dijo.

La investigación sobre la enfermedad de Parkinson en WEHI cuenta con el apoyo del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia, la Fundación Michael J. Fox, Shake-It-Up Australia, una beca CSL Centenary Fellowship, la Fundación Bodhi, el programa de capacitación en investigación del gobierno australiano y la organización victoriana. Gobierno, y se beneficia de un generoso apoyo filantrópico, incluidos Leon Davis AO y Annette Davis.

El trabajo de Cryo-EM para este estudio se realizó en la instalación de microscopía avanzada de Bio21 y fue apoyado por los servicios de tecnología de la información WEHI y la plataforma informática de investigación WEHI.

Video: https://youtu.be/dYhGCf3HEog

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