En el estudio con ratones, las células reconectadas liberan automáticamente un fármaco biológico en respuesta a la inflamación.

Las células diseñadas redujeron la inflamación y previnieron un tipo de daño óseo, conocido como erosión ósea, en un modelo de ratón de artritis reumatoide. El objetivo final del equipo de investigación es desarrollar terapias para personas que padecen artritis reumatoide, una enfermedad debilitante que afecta a aproximadamente 1,3 millones de adultos en los Estados Unidos.

«Los médicos a menudo tratan a los pacientes con artritis reumatoide con inyecciones o infusiones de biológicos antiinflamatorios, pero estos medicamentos pueden causar efectos secundarios significativos si se administran durante el tiempo suficiente y en dosis lo suficientemente altas como para tener efectos beneficiosos», dijo el investigador principal Farshid Guilak., PhD. , la profesora Mildred B. Simon de Cirugía Ortopédica. «Usamos la tecnología CRISPR para reprogramar los genes en las células madre. Luego creamos un pequeño implante de cartílago sembrando las células en andamios tejidos y colocándolos debajo de la piel de los ratones. El enfoque permite que esas células permanezcan en el cuerpo durante un tiempo. durante mucho tiempo y segregan un fármaco cada vez que se produce una inflamación «.

Los nuevos hallazgos se publican en línea el 1 de septiembre en la revista. Avances científicos.

Los investigadores utilizaron la tecnología de edición del genoma CRISPR-Cas9 para crear células que secretan un fármaco biológico en respuesta a la inflamación. El fármaco reduce la inflamación de las articulaciones al unirse a la interleucina-1 (IL-1), una sustancia que a menudo promueve la inflamación en la artritis al activar las células inflamatorias en una articulación.

Guilak, codirector del Centro de Medicina Regenerativa de la Universidad de Washington, y su equipo desarrollaron previamente andamios que se recubren con células madre y luego se implantan en las articulaciones para formar cartílago. La estrategia permite a los investigadores implantar las células de cartílago diseñadas de tal manera que no se separen después de unos días y puedan sobrevivir durante meses o más.

Su laboratorio también había construido previamente las llamadas células de cartílago SMART (células madre modificadas para terapia regenerativa autónoma) utilizando la tecnología CRISPR-Cas9 para alterar los genes en esas células de modo que cuando los genes en el cartílago se activan por la inflamación, secretan fármacos en respuesta.

En el nuevo estudio, el equipo de Guilak combinó estrategias para brindar tratamiento para la artritis reumatoide.

«Las células permanecen debajo de la piel o en una articulación durante meses y cuando detectan un entorno inflamatorio, están programadas para liberar un fármaco biológico», dijo Guilak, también director de investigación de los Hospitales Shriners para Niños – St. Louis.

En este caso, el fármaco era similar al fármaco inmunosupresor anakinra, que se une a IL-1 y bloquea su actividad. Curiosamente, ese medicamento no se usa con frecuencia para tratar la artritis reumatoide porque tiene una vida media corta y no permanece mucho tiempo en el cuerpo. Pero en este estudio con ratones, el fármaco redujo la inflamación y previno el daño óseo que a menudo se observa en la artritis reumatoide.

«Nos enfocamos en la erosión ósea porque este es un gran problema para los pacientes con artritis reumatoide, que no se trata de manera efectiva con los biológicos actuales», dijo el co-primer autor Yunrak Choi, MD, cirujano ortopédico visitante en el laboratorio por Guilak. «Utilizamos técnicas de imágenes para examinar de cerca los huesos de los animales y descubrimos que este enfoque previene la erosión ósea. Estamos muy entusiasmados con este avance, que parece abordar una importante necesidad clínica insatisfecha».

Guilak se asoció con Christine Pham, MD, directora de la División de Reumatología y Profesora de Medicina Guy y Ella Mae Magness.

«Aunque los productos biológicos han revolucionado el tratamiento de la artritis inflamatoria, la administración continua de estos medicamentos a menudo conduce a eventos adversos, incluido un mayor riesgo de infección», explicó Pham. «La idea de proporcionar tales medicamentos esencialmente a pedido en respuesta a los brotes de artritis es extremadamente atractiva para aquellos de nosotros que trabajamos con pacientes con artritis, porque el enfoque podría limitar los efectos adversos que acompañan a la administración continua en dosis altas. De estos drogas «.

Con la edición del gen CRISPR-Cas9, las células tienen el potencial de ser programadas para producir todo tipo de medicamentos, lo que significa que si un medicamento para la artritis funciona mejor que otro en un paciente en particular, los investigadores podrían diseñar células de cartílago para crear tratamientos personalizados. La estrategia tiene un gran potencial para tratar otras afecciones inflamatorias de la artritis, incluida la artritis juvenil, una afección que afecta a más de 300,000 niños en los Estados Unidos.

«Muchos pacientes con artritis tienen que autoadministrarse estos medicamentos, dándose inyecciones diarias, semanales o quincenales, mientras que otros van al consultorio del médico cada pocos meses para recibir una infusión de uno de estos biológicos, pero en este estudio hemos demostrado que podemos puede transformar el tejido vivo en un sistema de administración de fármacos ”, dijo Kelsey H. Collins, PhD, investigadora asociada postdoctoral en el laboratorio de Guilak y coautora principal del estudio. «Estas células pueden detectar problemas y responder produciendo un fármaco. Este enfoque también nos ayuda a comprender por qué algunos productos biológicos pueden tener efectos limitados en la artritis inflamatoria. No es porque no se unan al objetivo correcto, sino probablemente porque un fármaco inyectado es . niveles de fármaco de corta duración frente a los controlados automáticamente liberados por las células SMART implantadas «.

Los investigadores continúan experimentando con CRISPR-Cas9 y células madre, incluso células de ingeniería que podrían producir más de un fármaco para responder a varios desencadenantes de la inflamación.

Este trabajo fue apoyado por los Hospitales Shriners para Niños y el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel, el Instituto Nacional para el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, el Departamento Nacional del Cáncer del Instituto y la Oficina del Director. de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Números de licencia AG15768, AG46927, AR072999, AR076820, OD10707, OD021694, DK108742, AR073752, AR074992, AR067491, AR075899. P50 CA094056, P30 CA091842. Apoyo adicional de la Fundación Nancy Taylor para Enfermedades Crónicas, la Fundación Artritis y la Beca Phillip y Sima Needleman del Centro de Medicina Regenerativa de la Universidad de Washington.