En modelos celulares y de ratón, la metformina suprimió el crecimiento tumoral en los ependimomas de la fosa posterior del familia A

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La metformina, un medicamento para la diabetes comúnmente recetado, es prometedora contra un tipo raro de tumor cerebral infantil en estudios de laboratorio, según un equipo internacional de investigadores dirigido por el Centro Oncológico Rogel Health Rogel de la Universidad de Michigan en Ciencia de la Medicina Traslacional.

Los experimentos que descubrieron nuevos conocimientos sobre los ependimomas de la fosa posterior del grupo A, o PFA, llevaron al equipo de investigación al posible nuevo enfoque terapéutico. Los tumores universalmente devastadores son un subconjunto de los ependimomas, que representan alrededor del 5 por ciento de los tumores cerebrales infantiles y afectan a unos 240 niños cada año en los Estados Unidos, según las estadísticas de Cancer.net.

«Estos tipos de cánceres en realidad desafían nuestra comprensión fundamental del cáncer», dijo el autor principal del estudio, Sriram Venneti, MD, Ph.D., Al y Robert Glick Family Research Professor of Pediatrics en el Departamento de Patología de Michigan Medicine.

Esto se debe a que se sabe que la mayoría de los cánceres son el resultado de mutaciones o errores genéticos. Los enfoques de la medicina de precisión se esfuerzan por identificar estas mutaciones y atacarlas con medicamentos específicos.

Pero la mayoría de los PFA no tienen estas mutaciones genéticas que causan cáncer.

«Descubrimos en 2016 que los cambios epigenéticos son en realidad los principales impulsores de estos tumores», agregó Venneti, refiriéndose no a mutaciones permanentes en el ADN en sí, sino a cambios en la forma en que las células acceden y leen las secuencias de ADN.

Los PFA comparten una serie de similitudes epigenéticas con los gliomas pontinos intrínsecos generalizados, comúnmente conocidos como DIPG, el tipo de cáncer que se cobró la vida de Chad Carr, sobrino del ex entrenador de fútbol Lloyd Carr y en cuya memoria Chad Carr Pediatric Brain Tumor by UM The Nace Center, añade Venneti.

«Hay un signo epigenético realmente importante que se pierde en estos tumores, y es casi idéntico a una mutación que vemos en los DIPG», dijo. Los tumores también surgen en partes similares del cerebro en desarrollo en el mismo grupo de edad.

El equipo de investigación de la UM había descubierto anteriormente que la mutación clave en los DIPG cambia el metabolismo celular y se preguntó si la proteína EZHIP, que se sobreexpresa en los PFA, hacía lo mismo.

A través de una meticulosa serie de experimentos en células y tejidos cancerosos y utilizando escaneos de espectroscopia de resonancia magnética de pacientes, realizados en colaboración con el Hospital de Niños de Los Ángeles, encontraron que la respuesta era sí. Los PFA vuelven a cablear las mismas dos vías metabólicas que antes estaban asociadas con los DIPG: la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial.

Resultados inesperados

La diabetes era un campo obvio al que acudir cuando se buscaban formas de suprimir el metabolismo de la glucosa, el mismo proceso que impulsa los cánceres de PFA.

Los investigadores se propusieron ver cómo un fármaco común para la diabetes, la metformina, afectaría a las células cancerosas PFA. No solo se ha demostrado que es seguro en adultos y niños, sino que también se ha utilizado cada vez más en ensayos clínicos sobre el cáncer dirigidos al metabolismo tumoral, explica Venneti.

«Lo probamos y descubrimos que la metformina suprimió el metabolismo de las células cancerosas y mató las células en algunos tumores de ependimoma PFA», dijo. «E, inesperadamente, encontramos que la metformina en realidad reduce EZHIP, la proteína que estaba causando estos cambios epigenéticos en primer lugar.

«Y recuerde, las mutaciones no impulsan estos tumores, los cambios epigenéticos son causados ​​por la proteína EZHIP. Entonces, esto abre una posibilidad realmente emocionante de suprimir terapéuticamente la proteína anormal que está causando activamente estos tumores», agrega.

Mientras tanto, cuando se administró metformina a ratones que portaban tumores derivados de pacientes, disminuyó el metabolismo tumoral, redujo los tumores y condujo a tiempos de supervivencia más prolongados en un subconjunto de tumores sensibles a la metformina.

La resistencia a la metformina en una línea celular se superó con panobinostat, un fármaco en ensayos clínicos para otros tumores cerebrales, informan los investigadores.

El siguiente paso será traducir los hallazgos de laboratorio en un ensayo clínico, dice Venneti.

«Ya se ha demostrado que la metformina es lo suficientemente segura como para ser utilizada en otros ensayos clínicos para supervivientes de cáncer cerebral pediátrico, por lo que esto nos da una gran ventaja al transferir rápidamente estos resultados del laboratorio a los estudios de pacientes», anotó.

Este trabajo fue financiado por la Sontag Foundation, el Clinical Scientist Development Award-Doris Duke Charitable Foundation, la Hyundai Hope On Wheels Foundation, los National Institutes of Neurological Disorders and Stroke (R01NS110572), el UM Taubman Institute y la National Brain Tumor Society. a través del Premio Colaborativo de Beca Científica Robert Connor Dawes de la Fundación Ependymoma Research Network (CERN). El apoyo adicional para los laboratorios colaborativos provino de numerosas organizaciones y fundaciones.

Otros autores incluyen a Pooja Panwalkar, Benita Tamrazi, Derek Dang, Chan Chung, Stefan Sweha y Siva Kumar Natarajan, quienes comparten la primera autoría. Otros en la tarjeta incluyen a Matthew Pun, Jill Bayliss, Martin P. Ogrodzinski, Drew Pratt, Brendan Mullan, Debra Hawes, Fusheng Yang, Chao Lu, Benjamin R. Sabari, Abhinav Achreja, Jin Heon, Olamide Animasahun, Marcin Cieslik, Christopher Dunham , Stephen Yip, Juliette Hukin, Joanna J. Phillips, Miriam Bornhorst, Andrea M. Griesinger, Andrew M. Donson, Nicholas K. Foreman, Hugh JL Garton, Jason Heth, Karin Muraszko, Javad Nazarian, Carl Koschmann, Li Jiang, Mariella G Filbin, Deepak Nagrath, Marcel Kool, Andrey Korshunov, Stefan M. Pfister, Richard J. Gilbertson, C. David Allis, Arul Chinnaiyan, Sophia Y. Lun, Stefan Blüml y Alexander R. Judkins.

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