En modelos de ratones, las dosis semanales de prednisona para mejorar la función muscular fueron notablemente más efectivas cuando se administraron a una hora específica del día – ScienceDaily

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Cada año, aproximadamente 20 000 niños son diagnosticados con distrofia muscular de Duchenne, una condición genética rara que causa debilidad muscular progresiva y otros daños sistémicos.

Duchenne afecta principalmente a los hombres y generalmente se diagnostica a la edad de 4 años. Aunque una variedad de terapias pueden retrasar la progresión y prolongar la esperanza de vida, la enfermedad aún no tiene cura. Los nacidos con Duchenne rara vez viven más de 20 años.

En 2017, los investigadores descubrieron que las dosis semanales de prednisona, un esteroide ampliamente recetado, parecen brindar un mejor apoyo para la debilidad muscular que las dosis diarias, al tiempo que reducen los efectos secundarios significativos inducidos por la ingesta diaria. Ahora, un nuevo estudio informa que la hora del día para administrar el medicamento puede ser crucial para la efectividad de tales tratamientos.

Los resultados detallados, basados ​​en modelos de ratones, se publicaron en línea el 18 de febrero de 2022 a Avances de la ciencia. Mattia Quattrocelli, PhD, investigador del Instituto del Corazón Infantil de Cincinnati, es el autor correspondiente del estudio. Los coautores incluyeron a los miembros del equipo de laboratorio Michelle Wintzinger y Karen Miz de los investigadores de Cincinnati Children’s y Northwestern University Daniel Levine, PhD, Clara Peek, PhD, Joseph Bass, MD, PhD y Elizabeth McNally, MD.

Los hallazgos representan otro avance en el creciente campo de la cronofarmacología, que examina cómo funcionan los medicamentos en sincronización, o conflicto, con los ritmos circadianos de nuestro cuerpo. Varios descubrimientos importantes en este campo han sido liderados por expertos del Cincinnati Children’s, que recientemente inauguró la única clínica en el país dedicada a los trastornos circadianos del sueño infantil.

La confirmación de una clara influencia basada en el tiempo para el uso de prednisona entre los pacientes con Duchenne probablemente ayudará a mejorar los resultados para los niños afectados, pero también plantea dudas sobre la hora del día para otros usos del esteroide. Más de 2,5 millones de estadounidenses usan prednisona y medicamentos similares para controlar la inflamación en condiciones que van desde el tratamiento de alergias hasta la prevención del rechazo de trasplantes de órganos.

«Nuestro sistema de reloj interno es bastante complejo. No solo tenemos nuestro ritmo circadiano central dictado por una región especial de nuestro cerebro, sino que todos nuestros tejidos, como los músculos, tienen su propio reloj molecular interno que está en marcha constantemente». dice. «Estamos empezando a aprender mucho más sobre la importancia del momento de la administración de medicamentos por sus efectos en nuestros tejidos».

«En este estudio, nos enfocamos en la interacción entre el reloj muscular y las moléculas activadas por fármacos. Pero se requerirá mucha más investigación para determinar cómo estos hallazgos pueden extenderse más allá del uso específico de prednisona que estudiamos», dice.

Herramienta potencial para la dosificación de precisión

En ratones, los investigadores encontraron que las dosis de prednisona administradas una vez a la semana al comienzo del período de luz (alrededor de las 7:00 am) promovieron la función muscular. El equipo notó que el tratamiento mejoró la utilización de nutrientes y fortaleció la bioenergética mitocondrial en los músculos. También aumentó la resistencia y mejoró la masa muscular y la fuerza muscular. Sin embargo, estas respuestas se perdieron cuando la administración tuvo lugar en el período oscuro.

Dado que los ratones son principalmente nocturnos, sus relojes circadianos varían mucho de los humanos, por lo que la hora específica del día que obtiene el efecto más beneficioso sería diferente para los humanos que para los ratones. Sin embargo, Quattrocelli y sus colegas informan que muchos de los mecanismos basados ​​en el tiempo que involucran la actividad de las células musculares se conservan entre ratones y humanos, lo que sugiere que el tiempo también será importante para el tratamiento de personas con enfermedades musculares.

Si se confirma en futuros estudios en humanos, los hallazgos sugieren que el momento preciso del fármaco puede maximizar los beneficios del fármaco al evitar los efectos secundarios que pueden ser más probables cuando el fármaco se administra en el momento equivocado del día. Esto podría ayudar a mejorar la efectividad del tratamiento y posiblemente la calidad de vida para una variedad de afecciones musculares, desde la distrofia muscular hasta el envejecimiento y el estrés metabólico.

Se necesitan más estudios para explorar las implicaciones

Este estudio se centró únicamente en la prednisona y el tejido muscular. Queda por determinar la eficacia basada en el tiempo de otros glucocorticoides sintéticos, como la dexametasona y la vamorolona (actualmente en estudio para la distrofia muscular de Duchenne (NCT03439670)).

Otro estudio clínico piloto con prednisona una vez por semana en formas de distrofia muscular no Duchenne está en marcha en la Universidad Northwestern (NCT04054375). Este estudio está adaptando el momento de la ingesta del fármaco en función de los nuevos resultados que se presentan aquí.

Se pidió a los pacientes que tomaran el medicamento por la noche después de su última comida (entre las 7 p. m. y las 9 p. m.) en el primer intento de imitar los resultados positivos observados en ratones. «Los resultados del ensayo aún están pendientes y, con suerte, informarán nuestro refinamiento de los enfoques cronofarmacológicos para las distrofias musculares y otras afecciones», dice Quattrocelli.

Aparte de las diferentes características de las drogas, varios tejidos tienen sus propios relojes internos. Por lo tanto, se necesitará más investigación para determinar si los efectos diurnos y nocturnos de la prednisona también se aplican en el tratamiento de afecciones que afectan a otros tejidos de órganos. En particular, la mayoría de los usos de la prednisona están relacionados con el control de la inflamación, a menudo en condiciones inmunes en lugar de enfermedades musculares. Los estudios de la hora del día para el tratamiento de enfermedades inmunitarias acaban de comenzar.

«Cada tejido de nuestro cuerpo tiene un reloj interno, y este trabajo informa el hecho de que podemos aprovechar el reloj interno del músculo para interactuar con la dosis específica del fármaco para aumentar los efectos positivos del fármaco sobre la energía y la función. Sin embargo, se necesitan más estudios para traducir con precisión estos hallazgos a los humanos ”, dice Quattrocelli. «Además de la diferencia obvia de que los ratones son animales nocturnos mientras que los humanos son principalmente diurnos, tenemos que considerar muchos factores que inevitablemente afectarán la cronofarmacología en nuestra población. Por ejemplo, las personas tienen patrones mucho más complejos de comer, trabajar, jugar y dormir. versus ratones Todas estas diferencias necesitarían una mayor exploración para traducir el aprendizaje basado en ratones en la atención médica humana».

Acerca de este estudio

Las fuentes de financiación para este trabajo incluyeron los Institutos Nacionales de Salud (AR052646, HL061322, DK121875, HL158531), un Trustee Award de Cincinnati Children’s y una subvención traslacional del Heart Institute. Quattrocelli y McNally también figuran como inventores en una solicitud de patente relacionada presentada por la Universidad Northwestern.

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