Estas variantes genéticas podrían sugerir nuevos objetivos para el crecimiento de fármacos destinados a mejorar la neuroplasticidad y la estabilidad de las sinapsis

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En el primer estudio que utilizó la secuenciación del genoma completo (WGS) para descubrir variantes genómicas raras asociadas con la enfermedad de Alzheimer (EA), los investigadores identificaron 13 de estas variantes (o mutaciones). En otro nuevo descubrimiento, este estudio establece nuevos vínculos genéticos entre la EA y la función de sinapsis, que son las uniones que transmiten información entre las neuronas y la neuroplasticidad, o la capacidad de las neuronas para reorganizar la red neuronal del cerebro. Estos hallazgos podrían ayudar a orientar el desarrollo de nuevas terapias para esta devastadora condición neurológica. Investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard y el Centro Médico Beth Israel Deaconess informan estos hallazgos en Alzheimer y demencia: The Journal of the Alzheimer’s Association.

Durante las últimas cuatro décadas, MGH ha sido pionera en la investigación sobre los orígenes genéticos de la EA, dirigida por Rudolph Tanzi, PhD, vicepresidente de neurología y director de la Unidad de Investigación de Genética y Envejecimiento del hospital. Específicamente, Tanzi y sus colegas descubrieron los genes que causan la EA familiar de inicio temprano (antes de los 60 años) (es decir, una forma que se transmite en familias), incluido el precursor de la proteína amiloide (A4) (APP) y los genes de presenilina (PSEN1 y PSEN2). . Las mutaciones en estos genes conducen a la acumulación de placas amiloides en el cerebro, un sello distintivo de la EA.

Las siguientes 30 variantes del gen de la EA que se han descubierto están relacionadas principalmente con la inflamación crónica en el cerebro (o neuroinflamación), lo que también aumenta el riesgo de esta enfermedad cognitiva. Sin embargo, la pérdida de sinapsis es el cambio neurológico que está más estrechamente relacionado con la gravedad de la demencia en la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, no se habían identificado previamente vínculos genéticos claros entre la enfermedad y estas conexiones vitales. «Siempre fue un poco sorprendente que las pantallas de todo el genoma no identificaran los genes de Alzheimer que están directamente involucrados con las sinapsis y la neuroplasticidad», dice Tanzi.

Antes de este artículo, el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) era la herramienta principal utilizada para identificar los genes de la EA. En un GWAS, los genomas de muchos individuos se escanean en busca de variantes genéticas comunes que ocurren con mayor frecuencia en personas que tienen una determinada enfermedad, como la EA. Pero hasta la fecha, las variantes genéticas comunes asociadas con el Alzheimer han representado menos de la mitad de la heredabilidad de la EA. Un GWAS estándar carece de variantes genéticas raras (aquellas que ocurren en menos del 1% de la población), un problema resuelto por el WGS, que escanea cada bit de ADN en un genoma.

«Este artículo nos lleva a la siguiente etapa del descubrimiento de genes de enfermedades al permitirnos observar la secuencia completa del genoma humano y evaluar variantes genómicas raras, lo que no podíamos hacer antes», dice Dmitry Prokopenko, PhD, del McCance Center for Brain Health of MGH, quien es el autor principal del estudio.

Identificar mutaciones genéticas menos comunes que aumentan el riesgo de EA es importante porque pueden contener información crítica sobre la biología de la enfermedad, dice Tanzi. «Las variantes genéticas raras son la materia oscura del genoma humano», dice, y hay muchas: de los tres mil millones de pares de bases de nucleótidos que componen un conjunto completo de ADN, cada persona tiene de 50 a 60 millones de variantes genéticas – y 77% son raros.

En su búsqueda por encontrar variantes raras del gen de la EA, Tanzi, Prokopenko y sus colegas realizaron análisis WGS en los genomas de 2247 individuos de 605 familias que incluyen a varios miembros diagnosticados con EA. También analizaron conjuntos de datos de WGS sobre 1,669 personas no relacionadas. El estudio identificó 13 variantes genéticas raras previamente desconocidas asociadas con la EA. Sorprendentemente, estas variantes genéticas se asociaron con el funcionamiento de la sinapsis, el desarrollo neuronal y la neuroplasticidad.

«Con este estudio, creemos haber creado un nuevo modelo para ir más allá del estándar GWAS y la asociación de la enfermedad con variantes del genoma común, en el que se pierde gran parte del paisaje genético de la enfermedad», dice Tanzi, quien ve el potencial de que sus métodos se utilicen para estudiar la genética de muchas otras enfermedades. Además, planea usar «Alzheimer en un plato», modelos de cultivo celular tridimensionales y organoides cerebrales que él y sus colegas han desarrollado durante la última década, para explorar qué sucede cuando las mutaciones raras identificadas en este artículo se insertan en neuronas. . «Esto podría guiarnos en el descubrimiento de nuevos fármacos», dice Tanzi.

Este estudio fue apoyado por el Fondo Cure Alzheimer y subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts. Nota: El contenido se puede cambiar según el estilo y la longitud.

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