Estudio progresista revela dinámica de «inmoralidad» de replicación de ADN – ScienceDaily

Los científicos, que informaron de sus hallazgos en Investigación sobre ácidos nucleicos, ha ideado una sofisticada plataforma experimental para el estudio del proceso denominada «licencia de origen». Las células utilizan este proceso para regular o «autorizar» la replicación de sus genomas durante la división celular.

Los investigadores revelaron la dinámica de este proceso por primera vez. Demostraron en particular cómo estas dinámicas difieren, y conllevan diferentes riesgos de daño al ADN durante la replicación, en los dos estados fundamentales del ADN genómico, el estado de «eucromatina», que es relativamente libre y abierto a la actividad génica, y el estado de «heterocromatina», que es está más estrechamente envuelto para silenciar la actividad de los genes.

«Nuestros hallazgos pueden ayudar a explicar, por ejemplo, por qué ciertas partes del genoma son relativamente susceptibles al daño del ADN durante la replicación en algunas células cancerosas», dijo la autora principal del estudio, Jean Cook, PhD, profesora de bioquímica y biofísica en la Facultad de Medicina de la UNC. y miembro del UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

La concesión de licencias de origen se produce en la fase preparatoria inicial de la replicación celular, conocida como fase G1. Se trata de conjuntos de enzimas especiales que se adhieren al ADN en los cromosomas en varios lugares donde se originará la copia de ADN. Las enzimas esencialmente autorizan la copia del ADN para que las células no copien sus genomas más de una vez.

Cook y otros científicos han descrito el proceso básico de autorización de origen en estudios previos e identificado las proteínas que lo hacen posible. Pero este estudio, por primera vez, reveló en detalle cómo se lleva a cabo el proceso a lo largo del tiempo en las células mientras se preparan para la división celular. El primer autor del estudio, Liu Mei, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Cook, combinó técnicas de imágenes microscópicas fijas y de lapso de tiempo para lograr esta hazaña.

«Lo que hizo Liu fue increíblemente minucioso y meticuloso, un tour de force técnico», dijo Cook.

Como demostración inicial de su plataforma experimental, Mei comparó el proceso de licencia de origen, con su carga de enzimas de licencia, en los dos estados principales del genoma: eucromatina y heterocromatina. Encontró una diferencia importante.

«Esencialmente, la heterocromatina, el ADN más compacto, carga estas enzimas de licencia relativamente tarde en comparación con lo que vemos en la eucromatina más abierta», dijo Mei.

Este hallazgo ha sugerido, al menos, que en la división de células con una fase G1 anormalmente acortada, es posible que el ADN más compacto del genoma celular nunca se elimine por completo para la replicación, lo que podría causar grandes mutaciones durante la replicación e incluso la muerte celular. Confirmando esta posibilidad, los investigadores encontraron que cuando acortaron artificialmente la fase G1 en las células de prueba, hubo una replicación significativamente menor y daño en el ADN en las regiones de heterocromatina de los genomas de las células, en comparación con las regiones de eucromatina.

Las células pueden tener una fase G1 reducida por varias razones, incluido el cáncer. Por lo tanto, el estudio sugiere que la «inestabilidad genómica» o la tendencia a desarrollar mutaciones múltiples de algunos cánceres, así como las ubicaciones genómicas de dicha inestabilidad, podrían explicarse en parte por una licencia de origen defectuosa.

El estudio también establece la plataforma experimental de los investigadores como una herramienta para estudios adicionales sobre la dinámica de licencias de origen y la inestabilidad genómica, estudios que algún día podrían generar nuevas estrategias contra el cáncer, por ejemplo.

El financiamiento fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (R01GM102413, R01GM083024, R35GM141833, R01-GM138834).