Herramientas moleculares de vanguardia revelan posibles dianas terapéuticas y de diagnosis de COVID-19

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Utilizando algunas de las herramientas de secuenciación molecular más avanzadas disponibles para evaluar los tejidos de autopsia rápida de COVID-19, los investigadores identificaron cuatro vías reguladoras principales, efectores moleculares específicos detrás de los síntomas de COVID-19 y diferencias que impulsan cursos clínicos divergentes entre los pacientes individuales. Esta investigación podría allanar el camino para un enfoque más personalizado y eficaz para el diagnóstico y tratamiento de COVID-19, explican los investigadores en un nuevo estudio publicado en La Revista Estadounidense de Patología, publicado por Elsevier.

«Desde que COVID-19 llegó por primera vez a la ciudad de Nueva York en marzo de 2020, el Departamento de Patología de Mount Sinai se ha comprometido a realizar sin concesiones todas las autopsias necesarias para comprender mejor las causas de esta enfermedad compleja y devastadora», explicó el líder. investigador Carlos Cordon-Cardo, MD, PhD, profesor y presidente del Departamento de Patología, Medicina Molecular y Celular de la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU. «Para nosotros estaba claro que además del valioso estudio de estos tejidos bajo el microscopio, tendríamos que diseccionar las vías moleculares que impulsan la enfermedad y subyacen a las diferentes complicaciones clínicas observadas en nuestros pacientes».

Se realizaron autopsias rápidas en tejidos de dos fallecidos con síntomas diferentes utilizando métodos de secuenciación de ARN multiescala de próxima generación para proporcionar una resolución molecular sin precedentes del daño inducido por COVID-19. La evaluación de las células individualmente y la integración de la histología y la información molecular permitió a los investigadores capturar las características únicas de la enfermedad de cada paciente.

El paciente 1 era un hombre de unos 60 años con un historial médico complejo cuya hospitalización duró más de un mes. El paciente 2, también un hombre de unos sesenta años, tenía diabetes e insuficiencia cardíaca y murió poco después de la admisión.

La evaluación de la secuenciación masiva de ARN en el paciente 1 reveló ARN viral en nasofaringe y pulmón, pero no en bulbo olfatorio, corteza prefrontal, orofaringe, glándulas salivales, corazón, hígado o riñones. La comparación de tejidos infectados y no infectados reveló cuatro vías reguladoras principales. Los efectores dentro de estas vías podrían constituir dianas terapéuticas novedosas, como el receptor del complemento C3AR1, que puede estar involucrado en el desarrollo de estados hiperinflamatorios e hipercoagulables, y la decorina, que juega un papel importante en la matriz extracelular y puede influir en la regulación de la señalización, autofagia y activación de macrófagos y fibrosis en respuesta al daño crónico. Todos estos son aspectos críticos de la enfermedad COVID-19 grave y también del COVID-19 potencialmente a largo plazo.

La secuenciación de ARN de un solo núcleo del bulbo olfatorio y la corteza prefrontal en el paciente 1 mostró una mayor diversidad de receptores de coronavirus que la evaluada de forma rutinaria. El examen de múltiples receptores asociados al coronavirus reveló solo una expresión escasa de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en células raras y una expresión sólida de basigina (BSG) en todas partes. Aunque se ha prestado una atención significativa al papel de ACE2, estos hallazgos proporcionan evidencia del potencial de infección en el cerebro a través de receptores alternativos.

Finalmente, se realizó un perfil espacial digital en los tejidos del pulmón y los ganglios linfáticos de ambos pacientes, comparando pacientes con diferentes características y cursos de la enfermedad. Los resultados mostraron distintos fenotipos moleculares que pueden estar relacionados con COVID-19 en etapa temprana o tardía.

Los investigadores señalan que los posibles marcadores de diagnóstico y pronóstico y los objetivos terapéuticos revelados en este estudio no podrían haber sido descubiertos por otros métodos. Las terapias actuales de COVID-19 generalmente se enfocan en el virus mismo, con medicamentos antivirales y sueros hiperinmunes, o enfoques no específicos para desafíos inflamatorios y coagulopáticos, como esteroides y anticoagulantes.

«Para desarrollar nuevas clases de terapias que puedan crear sinergia con los tratamientos existentes y actuar sobre los efectores clave que impulsan estos síntomas, es crucial obtener una comprensión molecular más detallada de la fisiopatología del COVID-19 grave», concluyó la autora principal, Elisabet. Pujadas, MD, PhD, también del Departamento de Patología, Medicina Molecular y Celular, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Los autores dedicaron este trabajo a la memoria de la coautora Mary E. Fowkes, MD, PhD, «cuya pasión y liderazgo han moldeado profundamente nuestras contribuciones para comprender y tratar esta enfermedad». El Dr. Fowkes fue uno de los pocos patólogos que se ofreció como voluntario para realizar autopsias a las víctimas de COVID-19 al comienzo de la pandemia. Ella y su equipo descubrieron la presencia de importantes coágulos de sangre en el cerebro y otros órganos en pacientes hospitalizados con COVID-19. Su descubrimiento condujo a un mayor uso de anticoagulantes como tratamiento de COVID-19 y mejoró los resultados para algunos pacientes.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Elsevier. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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