Identifican un nuevo trastorno neurológico asociado con el difícil Polycomb

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Un estudio multiinstitucional encontró mutaciones espontáneas en el gen RNF2 (RING2) como la causa subyacente de un nuevo trastorno neurológico. Este estudio de la red de enfermedades no diagnosticadas (UDN) fue realizado por el Dr. Shinya Yamamoto, investigador del Instituto de Investigación Neurológica (NRI) Jan and Dan Duncan del Texas Children’s Hospital y profesor asistente en el Baylor College of Medicine, y la Dra. Vandana Shashi del Duke University Medical Center. Usando una combinación de pruebas clínicas integrales, secuenciación de tres genomas y estudios funcionales en moscas de la fruta, y esfuerzos globales de emparejamiento de genes, los equipos encontraron que las variantes de pérdida de función en el gen RNF2 interrumpen el desarrollo normal y la función neuronal que probablemente tengan. resultó en una amplia gama de síntomas de discapacidad intelectual severa, hipotonía, capacidad motora reducida, epilepsia, retraso del crecimiento, convulsiones y dificultades de alimentación en dos individuos afectados. El estudio apareció en la revista Genética molecular humana.

UDN es un estudio de investigación financiado por los Institutos Nacionales de Salud que reúne a expertos clínicos y de investigación de todo Estados Unidos para resolver los misterios médicos más desafiantes utilizando tecnologías avanzadas. Esto a menudo involucra a pacientes gravemente afectados que, a pesar de años de pruebas, no pueden obtener un diagnóstico definitivo de sus problemas de salud, el primer paso crucial hacia el tratamiento clínico, el apoyo y la atención adecuados.

Este estudio se inició al inscribir a un paciente adolescente con los síntomas mencionados anteriormente en uno de los sitios clínicos de la UDN en la Universidad de Duke. Inicialmente, los investigadores del laboratorio del Dr. Shashi en Duke realizaron una serie de pruebas genéticas, todas las cuales fueron negativas. A continuación, realizaron la secuenciación de tres lados del exoma completo, una tecnología de secuenciación relativamente más nueva que compara las secuencias de ADN de los padres y los individuos afectados para identificar una posible alteración genética que podría explicar estos síntomas. Usando este método, encontraron que este paciente portaba una variante de sentido erróneo poco común en el gen RNF2, que no estaba presente en los genomas de ninguno de los padres, lo que indica que la mutación surgió espontáneamente en el genoma del paciente.

El RNF2 pertenece a una gran familia de genes Polycomb conservados evolutivamente que codifican aproximadamente 20 proteínas críticas para el desarrollo y la función del cerebro y el esqueleto. Se sabe que las mutaciones en 12 genes que codifican las proteínas de este complejo están asociadas con trastornos neurológicos. Sin embargo, las variantes de RNF2 nunca antes se habían relacionado con una enfermedad. Para identificar a más pacientes con esta nueva mutación, el equipo utilizó GeneMatcher, una herramienta web desarrollada como parte del Centro Baylor-Hopkins de Genómica Mendeliana para investigadores de enfermedades raras. Esto les ayudó a encontrar un paciente más joven en Francia que tenía una variante de desajuste diferente en el mismo gen y sufría síntomas similares. Este fue un hallazgo emocionante porque sugirió que las variaciones de RNF2 eran probablemente las culpables de los síntomas de estos pacientes y relacionaron el RNF2 con un nuevo trastorno neurológico. Sin embargo, para establecer firmemente una relación causal entre las variantes de RNF2 y la nueva patología de la enfermedad, necesitaban comprender mejor la consecuencia biológica de las variantes encontradas en los dos pacientes, idealmente en un modelo animal in vivo.

El Model Organismi Screening Core (MOSC) de la UDN dirigido por los Dres. Hugo Bellen, Shinya Yamamoto y Michael Wangler de NRI y Baylor lograron esta tarea utilizando la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. Las moscas de la fruta son excelentes sistemas modelo para probar la función de variantes identificadas en pacientes con enfermedades, y los investigadores del MOSC han utilizado esta estrategia para identificar más de 20 nuevos descubrimientos de genes de enfermedades en los últimos años. Cuando el equipo de MOSC expresó versiones mutadas de este gen en moscas de la fruta, no pudieron rescatar funcionalmente, por ejemplo, compensar la pérdida de función de este gen, lo que contrasta con lo que observaron cuando expresaron la versión normal de. este gen volando.

“Usando moscas de la fruta como un ‘tubo viviente’, mostramos que las mutaciones de pérdida de función en RNF2 eran probablemente la causa molecular de los síntomas en los dos pacientes”, dijo Yamamoto. “Esto convierte al RNF2 en el decimotercer gen del grupo Polycomb que está relacionado con enfermedades humanas. Aunque la incidencia de cada una de estas docenas de enfermedades que resultan de mutaciones en los genes Polycomb es muy rara, es probable que compartan mecanismos patogénicos subyacentes similares. , proponemos el término ‘policombopatías’ para agruparlas y estudiarlas juntas ”.

Si bien se necesitarán más estudios para definir mejor el espectro clínico y las patologías de este trastorno inducido por RNF2, el equipo está particularmente entusiasmado con las posibilidades terapéuticas futuras que esta investigación ha abierto.

“Muchos fármacos que modulan la actividad de las proteínas del grupo Polycomb y sus socios interactuantes se están estudiando actualmente en el contexto de varios cánceres y existe una creciente evidencia que apunta hacia la convergencia del cáncer y las enfermedades neurológicas raras a nivel molecular, lo que facilita enormemente nuestro objetivo de encontrar terapias para las “policombopatías”, añadió Yamamoto.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Texas. Original escrito por Rajalaxmi Natarajan, PhD. Nota: el contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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