Investigación de neutrones para los mejores fármacos de ARNm – ScienceDaily

El ARNm sirve como plantilla en nuestras células para la producción de moléculas de proteínas. Los medicamentos de ARNm podrían crear proteínas directamente en el cuerpo del paciente, dirigidas al sitio donde se necesitan. Además del cáncer, muchas otras enfermedades son potencialmente tratables: la hemofilia, por ejemplo, cuando se detiene la formación de un factor de coagulación, puede tratarse administrando el modelo para este mismo factor. Después de un ataque cardíaco o un derrame cerebral, la inyección de ARNm podría permitir la formación de proteínas que permitan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

En comparación con las terapias actuales, la producción de ARNm es más rápida y flexible, ya que el ARNm se puede producir fácilmente y el proceso es independiente de la secuencia de ARNm. Además, la tecnología permite el rápido desarrollo de medicamentos personalizados y la producción de proteínas en el cuerpo durante un período de tiempo prolongado y con modificaciones que de otro modo serían difíciles de lograr.

El ARNm se descompone rápidamente en el cuerpo mediante enzimas ubicuas. Es importante evitar que esto suceda antes de que el ARNm llegue a las células donde tiene lugar la síntesis de proteínas. Además, es necesario asegurarse de que el mensajero llegue a las celdas correctas y en cantidades suficientes. Si bien hay procedimientos en los que se administra ARNm «desnudo», el uso de envases seguros y algún tipo de «etiqueta de dirección» es mucho más eficaz.

Un avanzado sistema de empaque se ejemplifica en las llamadas nanopartículas lipídicas (LNP), pequeñas vesículas compuestas por una mezcla de sustancias grasas. Cada uno de ellos realiza una tarea específica, como estabilizar el constructo o entregarlo en la célula.

Cuando se administran por vía intravenosa o intramuscular, los LNP ya cumplen suficientemente sus objetivos, pero cuando se administran por vía subcutánea, los LNP desencadenan una inflamación significativa. La aplicación subcutánea sería fundamental para permitir a los pacientes inyectarse el fármaco, al igual que lo hacen los pacientes diabéticos con la insulina. Particularmente en enfermedades crónicas que requieren dosis regulares de un fármaco, esto ofrecería una gran ventaja.

Hasta ahora, solo se pueden inyectar por vía subcutánea de forma segura pequeñas cantidades insuficientes. Los estudios actuales realizados por investigadores de AstraZeneca y el Centro Jülich de Ciencia de Neutrones (JCNS) muestran cómo se puede resolver este problema. Los científicos complementaron el empaque de ARNm con precursores de sustancias antiinflamatorias de la clase de esteroides. Las enzimas del cuerpo pueden convertir estos precursores en esteroides eficaces en el lugar de la inyección.

Los esteroides tienen un fuerte efecto antiinflamatorio, pero aún pueden tener efectos secundarios importantes, especialmente cuando se toman con regularidad. Estos efectos secundarios se pueden minimizar incorporando un precursor de esteroides dentro del LNP para que solo se administre y active en el lugar donde se necesita: el lugar donde se inyectan los LNP.

Sin embargo, es importante asegurarse de que los precursores de esteroides sean accesibles a las enzimas. Por lo tanto, deben ubicarse fuera de las nanopartículas lipídicas.

Los investigadores intentaron asegurar esto agregando extensiones «amantes de la grasa» más cortas o más largas a las sustancias activas. La idea es que las áreas amantes de la grasa se intercalen entre las sustancias grasas de la capa de LNP de tal manera que los precursores de esteroides eventualmente se asienten en el exterior. Los científicos pudieron demostrar que este es realmente el caso con la ayuda de estudios de dispersión de neutrones en el instrumento de dispersión de ángulo pequeño KWS-2, operado por el JCNS en su estación al aire libre en Heinz Maier-Leibnitz Zentrum en Garching.

«El instrumento KWS-2 nos permite estudiar estructuras finas, hasta nanoestructuras, utilizando el método de variación de contraste», explica el Dr. Aurel Radulescu, científico del instrumento JCNS. «En este proceso, los átomos de hidrógeno de los componentes individuales se intercambian por hidrógeno pesado. Esto no cambia la química física de la muestra, pero cambia la visibilidad de los neutrones. Los neutrones pueden diferenciar entre los dos isótopos y así reconocer qué átomos de hidrógeno pertenecen a qué molécula. ”De esta manera, los diferentes componentes de las nanopartículas lipídicas pueden marcarse selectivamente y diferenciarse entre sí. Y efectivamente, los investigadores encontraron los precursores de esteroides en el exterior de las partículas, al menos en las extensiones más largas.

«Comprender cómo se ve la superficie de LNP es fundamental para otros desafíos que afectan el desarrollo de LNP», agrega la Dra. Marianna Yáñez Arteta, Científica Principal Asociada en Administración Avanzada de Medicamentos en AstraZeneca. «La dispersión de neutrones combinada con el contraste selectivo de isótopos es, hasta donde yo sé, la única técnica disponible que nos permite sondear la distribución de lípidos y resolver la superficie».

Otros estudios en el laboratorio de AstraZeneca confirmaron el efecto antiinflamatorio de las nuevas variantes de LNP. Los científicos también estudiaron la longitud del tallo amante de la grasa para garantizar un equilibrio óptimo entre la entrega eficiente de ARNm y la respuesta inflamatoria. «La incorporación de un componente antiinflamatorio en LNP simplifica enormemente la terapia y puede abrirla a otros tratamientos», predice el Dr. Yáñez Arteta. Si los LNP antiinflamatorios ahora demuestran su valor incluso cuando se usan en humanos, podrían desbloquear de manera efectiva nuevas opciones terapéuticas para una amplia gama de enfermedades.