Investigador crea líneas celulares para ayudar a tratar enfermedades mitocondriales en niños

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La mitocondria se ha ganado una buena reputación por su papel de “potencia de la célula”. Estos diminutos pero poderosos orgánulos desempeñan varias funciones para mantener la vida, desde alimentar nuestras células y órganos hasta alimentar procesos químicos y biológicos. Pero cuando no funcionan correctamente, pueden ocurrir varias enfermedades raras.

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de enfermedades genéticas debilitantes que afectan a una de cada 5.000 personas en todo el mundo, la mayoría de las cuales son niños. Junto con estas enfermedades, vienen una serie de problemas de salud que incluyen, entre otros, enfermedades cardíacas, discapacidades cognitivas y del desarrollo, problemas respiratorios, crecimiento deficiente e incluso muerte prematura. A partir de este momento, no hay cura.

Pero trabajos recientes publicados en revistas mitocondria es Biología molecular y celular de BMC por Aloka Abey Bandara, profesor asociado de investigación en el Departamento de Ciencias Biomédicas y Patbiología de la Facultad de Medicina Veterinaria de Virginia-Maryland, y su equipo ofrece a los pacientes con enfermedades mitocondriales y a sus padres un rayo de esperanza.

Junto con un equipo de investigadores de Virginia Tech de Blacksburg y Roanoke, Bandara ha creado con éxito modelos de células vivas que imitan las células de la enfermedad mitocondrial. Estas células sentarán las bases para estudios de fármacos y futuros estudios de enfermedades mitocondriales.

“Nuestros modelos celulares nos permitirán ver qué sucede exactamente con las células y sus procesos cuando un niño desarrolla una enfermedad mitocondrial. Además de estos factores, podremos realizar más estudios sobre la toxicidad y eficacia de los nuevos fármacos candidatos”, dijo. Bandara, quien también es miembro de la facultad afiliada del Instituto de Ciencias de la Vida Fralin.

Nuestros cuerpos producen energía vital a partir de los alimentos que comemos y del aire que respiramos. El oxígeno y los nutrientes, como la glucosa, viajan a través de los órganos, tejidos y células del cuerpo hasta llegar a su destino final: las mitocondrias. Cuando los nutrientes llegan a la membrana interna de las mitocondrias, entra en funcionamiento un conjunto único de complejos de proteínas, llamado cadena de transporte de electrones.

A través de una serie de reacciones, la cadena de transporte de electrones puede eliminar los electrones de los nutrientes y empujarlos a través de la membrana mitocondrial, que forma un gradiente de protones. Cuando esto sucede, el cuerpo genera trifosfato de adenosina, más conocido como ATP, una molécula que transporta energía dentro de las células.

“A veces, se pueden ver alteraciones o mutaciones dentro de las proteínas de la cadena de transporte de electrones”, dijo Bandara. “Como resultado, los complejos de proteínas no pueden transportar electrones y, por lo tanto, se interrumpe la producción de energía. Casi todos los órganos del cuerpo se verán afectados (corazón, ojos y músculos) y no podrán funcionar correctamente”.

La cadena de transporte de electrones está formada por cinco complejos de proteínas o grupos de proteínas. El Complejo I y el Complejo II son dos complejos de proteínas que son los principales responsables de eliminar los electrones de los nutrientes. Si no hacen su tarea, toda la cadena de transporte de electrones falla y el cuerpo no puede producir ATP.

Los pacientes con enfermedad mitocondrial pueden tener defectos tanto en el Complejo I como en el Complejo II. Los pacientes que tienen alteraciones del Complejo I suelen tener problemas neurológicos, como convulsiones y función cerebral anormal. Aquellos con alteraciones del Complejo II pueden desarrollar muchas otras enfermedades y es más probable que desarrollen varios cánceres.

Aunque los investigadores pueden identificar exactamente dónde están los defectos, crear tratamientos para estas enfermedades mitocondriales ha sido un desafío. Las terapias, las vitaminas y los ajustes dietéticos han podido ayudar a aliviar los síntomas y retrasar la progresión de la enfermedad; pero la enfermedad mitocondrial en sí no tiene cura. Por lo tanto, es necesario crear, probar y perfeccionar nuevos medicamentos.

Bandara espera que sus líneas celulares no solo respalden la investigación futura, sino también a los pacientes y sus familias, que están experimentando la enfermedad mitocondrial y todos sus impactos de primera mano.

“Los padres a menudo están indefensos porque no pueden simplemente ir a la farmacia y comprar un medicamento”, dijo Bandara. “Ojalá puedan ver que Virginia Tech está haciendo grandes avances para encontrar una cura para estas enfermedades. Tal vez puedan sentir que ya no están solos, que las universidades, el gobierno y la ciencia están luchando con ellos”.

Para probar fármacos candidatos, los investigadores deben crear primero modelos celulares que actúen como células artificiales “enfermas”. Los modelos celulares son una excelente herramienta para el descubrimiento de fármacos porque la enfermedad mitocondrial se puede estudiar sin la necesidad de extraer células de los pacientes.

Para crear células que imiten la enfermedad mitocondrial, Bandara tuvo que “eliminar” porciones del genoma que crean la codificación para el Complejo I y el Complejo II utilizando tecnología CRISPR / Cas9.

Primero, los investigadores identificaron la porción del genoma que necesitaba ser eliminada. Entonces, diseñaron una pieza de ARN que convirtió ese punto en su “base de operaciones”. Luego, el ARN “guió” una enzima llamada Cas9 a su base de operaciones en el gen. Luego, Cas9 puede unirse a ese punto y “cortarlo”.

Una vez que se completó este proceso, Bandara realizó una secuenciación genómica para confirmar que la porción se eliminó con éxito del genoma. En el transcurso de varios meses de arduo trabajo, Bandara y su equipo crearon dos líneas celulares mutantes, una con el Complejo I eliminado y la otra sin el Complejo II.

Bandara es uno de los pocos investigadores en el campus de Blacksburg de Virginia Tech que utiliza la tecnología CRISPR / Cas9 para tratar enfermedades mitocondriales.

Después de que se crearon las líneas celulares mutantes, Bandara las analizó a través de un modelo de enfermedad, donde probó las funciones de la línea celular “enferma” contra la línea celular “madre”, que está formada por células sanas. Mediante un análisis cuidadoso, Bandara confirmó que las células enfermas consumían mucho menos oxígeno, crecían muy lentamente y no producían suficiente ATP para que las células funcionaran correctamente, las tres marcas registradas de las células con enfermedad mitocondrial.

Una vez que se confirmó que las líneas celulares knockout simulaban correctamente las disfunciones celulares de la enfermedad mitocondrial, pudieron probar un fármaco recientemente desarrollado llamado Idebenone. Con este tratamiento, Bandara ha demostrado que el crecimiento celular y el consumo de oxígeno se pueden restaurar hasta cierto punto.

Estas líneas celulares son el producto de una fructífera colaboración de expertos del Departamento de Nutrición Humana, Alimentos y Ejercicio y la Escuela de Medicina Virginia Tech Carilion.

La construcción de líneas celulares mutantes fue dirigida y apoyada por David Brown, ex profesor asociado en el Departamento de Nutrición Humana, Alimentos y Ejercicio en Virginia Tech College of Agriculture and Life Sciences, ahora director senior de innovación científica y técnica en Stealth BioTherapeutics, una empresa de biotecnología con sede en Boston.

De este trabajo, el equipo recibió dos patentes provisionales para sus células. Una de las líneas celulares ya ha sido patentada y licenciada a una empresa farmacéutica, que desarrollará nuevas terapias para personas que padecen enfermedades mitocondriales.

Estas células se han puesto a disposición para su uso global por parte de investigadores y compañías farmacéuticas interesadas a través de Ximbio, la organización sin fines de lucro más grande del mundo especializada en herramientas de investigación de todo tipo de ciencias biológicas.

“Los modelos celulares de defectos del complejo mitocondrial I y II tienen un alto impacto social y económico como modelos para probar candidatos a fármacos de una manera rentable y eficaz en el tiempo para el tratamiento de la disfunción mitocondrial”, dijo Justin Perry, MD. Virginia Tech y ahora gerente de desarrollo comercial en Ximbio.

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