Investigador estudia formas de mejorar la actividad de la neurolisina en el cerebro

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El accidente cerebrovascular isquémico, la segunda causa principal de muerte en todo el mundo, se produce cuando un vaso del cerebro se bloquea, lo que reduce el flujo sanguíneo al cerebro y lo priva de importantes suministros de oxígeno y nutrientes. Este proceso conduce a la muerte de las células cerebrales y deja al paciente con una pérdida repentina de algunas funciones corporales.

El activador tisular del plasminógeno, también conocido como tPA, es el único tratamiento farmacológico para el accidente cerebrovascular y, si bien se considera altamente efectivo, tiene una advertencia importante y, a menudo, difícil de satisfacer: debe administrarse al paciente dentro de las 3-5 horas. el comienzo del trazo. Aunque se han realizado muchos otros esfuerzos importantes para descubrir y desarrollar nuevos fármacos, no se han aprobado nuevas terapias para el tratamiento del accidente cerebrovascular desde que se aprobó el tPA en 1996.

Sin embargo, algunos avances recientes en la comprensión de las vías de señalización relevantes para los mecanismos de autoprotección del cerebro han permitido a los investigadores identificar nuevos objetivos para estudios posteriores. Uno de estos investigadores, Vardan Karamyan, Ph.D., de la Facultad de Farmacia Jerry H. Hodge del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas (TTUHSC), ha estado investigando y colaborando con otros para desarrollar un tratamiento eficaz para el accidente cerebrovascular que se centra en la uso de una peptidasa conocida como neurolisina (Nln). Las peptidasas son enzimas que tienen la capacidad de escindir o dividir péptidos, lo que a menudo conduce a su inactivación.

El estudio colaborativo más reciente de Karamyan es una continuación de su trabajo anterior y evalúa el potencial de Nln como un objetivo terapéutico para el accidente cerebrovascular al tratar de identificar pequeñas moléculas capaces de mejorar la actividad de Nln y la eficiencia catalítica.

El estudio, «Descubrimiento de activadores peptidomiméticos de neurolisina de primera clase que poseen una mayor penetración y estabilidad cerebral», se publicó el 26 de agosto en la revista Journal of Medicinal Chemistry. Los miembros del equipo de investigación colaborativa de Karamyan incluyeron a Thomas J. Abbruscato, Ph.D., Andrew Baez, Shiva Hadi Esfahani, Pharm.D., Delaney Farris, Srinidhi Jayaraman, Ph.D., Nihar Kinarivala, Ph.D., Joanna Kocot, Ph.D., y Saeideh Nozohouri, Pharm.D., De TTUHSC; y Shikha Kumari, Ph.D., Md. Shafikur Rahman y Paul C. Trippier, Ph.D., del Centro Médico de la Universidad de Nebraska. El proyecto fue apoyado por una subvención de los Institutos Nacionales de Salud.

En investigaciones anteriores, el laboratorio de Karamyan identificó por primera vez a Nln como una peptidasa interna clave que ayuda a proteger el cerebro durante trastornos neurodegenerativos agudos como el accidente cerebrovascular. Su investigación mostró que cuando Nln se inhibía después de un accidente cerebrovascular, había más daño cerebral. Sin embargo, cuando las cantidades de Nln en el cerebro aumentaron antes del accidente cerebrovascular, el daño se redujo significativamente.

Cuando esto se demostró también en modelos animales, Karamyan y su equipo comenzaron a preguntarse si había formas en las que la actividad de Nln ya presente en el cerebro podría mejorarse, lo que, según experimentos anteriores, debería resultar en lesiones por golpes más pequeños. Si bien se veía bien en el papel, Karamyan sabía por experiencia que mejorar la actividad enzimática es difícil de lograr.

«Hemos sido muy buenos – y cuando digo nosotros, la comunidad de investigadores – en la inhibición de enzimas, lo que significa bloquear su función, bloquear su actividad», explicó Karamyan. «Pero es extremadamente raro tener compuestos capaces de mejorar la actividad de las enzimas, para ayudarlas a funcionar de manera más eficiente. En las últimas décadas, hemos aprendido bastante bien cómo inhibir las enzimas, pero cuando se trata de mejorar su actividad, o activándolos., nuestro entendimiento está en su infancia «.

Investigaciones adicionales completadas y publicadas este verano por el equipo de investigación de Karamyan y el colaborador de la Universidad de Florida, David Ostrov, Ph.D., descubrieron dos dipéptidos de histidina que pueden mejorar selectivamente la actividad de la neurolisina («Identificación y caracterización de dos dipéptidos relacionados estructuralmente que mejoran la eficiencia de la catálisis de neurolisina «, publicado el 13 de agosto en la revista Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics).

«Observamos decenas de miles de compuestos en la computadora y los clasificamos en función de la probabilidad de que pudieran interactuar con la neurolisina», resumió Karamyan. «Luego, de esos, recibimos los primeros 100 compuestos de los NIH, y luego en mi laboratorio los probamos uno por uno para ver si podíamos encontrar compuestos que interactúen con la neurolisina, pero lo que es más importante, mejorar su actividad. Y lo hicimos . hecho «.

Sabiendo esto, Karamyan dijo que el siguiente paso lógico era determinar cómo trabajar con estos activadores de dipéptidos de histidina neurolisina para mejorar potencialmente los resultados del accidente cerebrovascular.

«Si bien es importante tener tales moléculas activadoras, cuando se trata de usarlas terapéuticamente, desafortunadamente están muy en desventaja porque los péptidos generalmente no son buenos medicamentos; se descomponen cuando los traemos a nuestro cuerpo», dijo Karamyan.

Dado que el órgano objetivo es el cerebro, Karamyan dijo que se investigue si alguno de los activadores de péptidos puede cruzar la barrera hematoencefálica, que actúa como un escudo entre el cerebro y el resto del cuerpo. Su función es evitar que las toxinas y otras sustancias lleguen al cerebro. Desafortunadamente, también dificulta que algunos medicamentos lleguen al cerebro.

Para abordar estos problemas, el laboratorio Karamyan colaboró ​​con el laboratorio Abbruscato, especializado en la barrera hematoencefálica, y el laboratorio Trippier, cuya especialidad es la química farmacéutica. Siempre que el laboratorio de Karamyan identificaba una molécula con el potencial de reaccionar con Nln, la pasaba al laboratorio de Trippier.

«Son capaces de modificar moléculas químicas para mejorar sus propiedades similares a las de las drogas, porque no todas las sustancias pueden ser drogas», dijo Karamyan. «Queremos que no sean tóxicos, queremos que alcancen su objetivo y queremos que hagan el trabajo que queremos durante el tiempo que queramos y luego desaparezcan sin dejar consecuencias negativas. Y eso es lo que el equipo de Paul puede hacer».

Siempre que Trippier modificaba una molécula, el laboratorio de Karamyan se aseguraba de que la molécula aún pudiera activar la neurolisina o mejorar su actividad, sin dejar de ser estable. Siempre que se confirmaba una molécula potencial, se enviaba al laboratorio de Abbruscato para probar y evaluar si la molécula modificada tenía la capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica.

«Tomamos esos dipéptidos y, con la colaboración de los tres grupos, intentamos idear y desarrollar mejores moléculas de alta potencia, lo que significa que se necesita menos de este compuesto para mejorar la actividad de la neurolisina», dijo Karamyan. «Son más estables y tienen más posibilidades de llegar al cerebro. Y eso es lo que informamos en el artículo de JMC».

Si bien el estudio identificó tres moléculas que mostraron mejoras significativas con respecto a esos dipéptidos originales, Karamyan dijo que tomaría más tiempo producir una molécula y, por lo tanto, un fármaco tan eficaz y estable que podría administrarse por vía oral, intravenosa o intramuscular y luego llegar a la cerebro y activar la neurolisina.

Karamyan dijo que lo que él y sus colaboradores han logrado hasta este momento representa un gran avance sobre lo que se sabía sobre la neurolisina como enzima y en la identificación de moléculas que algún día podrían usarse para tratar el accidente cerebrovascular y otras dolencias neurológicas. Sin embargo, aún no han llegado al punto en que puedan decir que tienen un candidato a fármaco que ha funcionado en animales y está listo para ser probado en humanos.

«Y no es realmente sorprendente porque cientos de laboratorios durante probablemente cuatro o cinco décadas han estado tratando de tratar el accidente cerebrovascular, lo que significa que si hubiera sido fácil, ya se habría hecho», agregó Karamyan. «Este es nuestro sueño; este es nuestro objetivo, pero todavía no lo hemos logrado».

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