Investigadores descubren pruebas para predecir qué pacientes con enfermedades raras de la raza responderán solo al tratamiento suficiente por la FDA e identifican terapias alternativas

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Una nueva investigación ha descubierto una prueba de medicina de precisión que utiliza proteínas de la sangre para identificar un nuevo subconjunto de pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática (iMCD), un trastorno sanguíneo poco común, que tienen más probabilidades de responder al siltuximab. El único tratamiento aprobado por la FDA para la enfermedad. El estudio internacional fue dirigido por investigadores de Penn Medicine y Castleman Disease Collaborative Network (CDCN).

Investigaciones anteriores sugieren que la mitad de los pacientes no responden al tratamiento con el anticuerpo monoclonal siltuximab. Para esos pacientes, se requiere la administración rápida de otros tratamientos para prevenir el deterioro, por lo que es crucial comprender quién podría beneficiarse de ellos. Este estudio también reveló que un enfoque farmacológico existente, los inhibidores de la quinasa Janus (JAK), que ya han sido aprobados para el tratamiento de algunos cánceres y artritis reumatoide, son una opción de tratamiento alternativa prometedora para los pacientes que no responden al siltuximab. El estudio, que es el más grande hasta la fecha para iMCD, se publica en La sangre avanza.

«Este descubrimiento tiene el potencial de mejorar la medicina de precisión para iMCD: el concepto de que el paciente correcto recibe el medicamento correcto en el momento adecuado. Saber qué pacientes pueden beneficiarse de qué medicamentos es una pieza clave de este rompecabezas», dijo David. Fajgenbaum , MD, MBA, MSc, profesor asistente de medicina traslacional y genética humana, director del Centro de Laboratorio y Tratamiento de Tormentas de Citocinas de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, cofundador de la CDCN y director asociado de impacto en pacientes en el Penn Orphan Disease Center y autor principal del estudio. Fajgenbaum también es un paciente de iMCD.

La enfermedad de Castleman no es en realidad una sola enfermedad. El término describe un grupo de trastornos inflamatorios y se diagnostica en aproximadamente 5,000 personas de todas las edades cada año en los Estados Unidos, por lo que es tan común como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los pacientes experimentan una variedad de síntomas: desde un solo ganglio linfático agrandado con síntomas leves similares a los de la gripe (unicéntrico) hasta ganglios linfáticos agrandados ubicados en todo el cuerpo, recuentos anormales de células sanguíneas y falla potencialmente mortal de múltiples sistemas de órganos (multicéntrico). El subtipo más grave es el iMCD, que tiene similitudes con las enfermedades autoinmunes y el cáncer e implica una tormenta de citocinas. Una tormenta de citocinas describe lo que sucede cuando el sistema inmunológico se sobrecarga, como se puede ver en el COVID-19 grave y en otras afecciones. Aproximadamente el 35% de los pacientes con iMCD morirán dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico.

Los estudios han demostrado que siltuximab puede enviar entre un tercio y la mitad de los pacientes a una remisión que generalmente dura años. Sin embargo, los pacientes de la UCI que no responden al siltuximab tienen pocas opciones y un tiempo limitado. Por lo general, reciben quimioterapia, pero a menudo recaen, lo que significa que muchos pacientes con iMCD soportan meses sin el tratamiento adecuado. Fajgenbaum tardó más de 11 semanas en ser diagnosticado correctamente, tiempo durante el cual tuvo dos episodios potencialmente mortales de la enfermedad, no respondió al siltuximab y tuvo que ser tratado con quimioterapia rápida.

Para este estudio, los investigadores analizaron muestras de sangre de 88 pacientes con iMCD y midieron 1.178 proteínas sanguíneas en cada una de esas muestras, identificando siete proteínas sanguíneas que podrían predecir eficazmente el subconjunto de pacientes que tenían más probabilidades de responder al siltuximab. Los resultados fueron posteriormente validados en una cohorte independiente de 23 pacientes con iMCD.

«Si esta prueba hubiera estado disponible para mí, probablemente habría recibido un tratamiento de segunda línea más rápidamente, reduciendo el riesgo de muerte mientras esperaba para ver si el tratamiento de primera línea funcionaría. Pero igualmente importante, este estudio también identifica otro tratamiento potencial para incluir en nuestro arsenal ”, dijo Fajgenbaum.

Investigaciones anteriores han demostrado que en muchos casos la tormenta de citocinas en iMCD está vinculada a una citocina, o mediador inflamatorio, llamada interleucina-6 (IL-6), que a su vez está vinculada a otra vía llamada mTOR, lo que abre una nueva posibilidad de tratamiento. con inhibidores de mTOR. Fajgenbaum descubrió los inhibidores de mTOR como el primer tratamiento nuevo para iMCD en 25 años y comenzó a tomar un inhibidor de mTOR él mismo, llamado sirolimus. Este estudio avanzó aún más estos hallazgos y encontró que otra vía llamada JAK parece ser un mediador crítico de la tormenta de citocinas, con inhibidores de JAK como ruxolitinib y baricitinib que pueden brindar alivio.

«Estos no son hallazgos que requieran décadas de estudio antes de que puedan beneficiar a los pacientes. Estos medicamentos pueden potencialmente usarse de inmediato para ayudar a los pacientes con iMCD sin otras opciones porque ya están aprobados por la FDA para otras enfermedades. Básicamente estamos buscando. Y encontrar soluciones que se esconden a la vista «, dijo Sheila Pierson, MS, Directora de Registro de Inscripción de la CDCN y Directora Asociada de Investigación Clínica del Centro para el Tratamiento de Tormentas de Citocinas de la Universidad de Pensilvania, y el primer estudio del estudio del autor.

De hecho, en un artículo publicado en The Lancet en mayo de 2021, Fajgenbaum y sus coautores describieron a un paciente diagnosticado con iMCD, que recibió y respondió a una combinación de terapias, incluido baricitinib, según los resultados proporcionados por este estudio. Si bien el paciente se estaba deteriorando hasta que se agregó baricitinib y hubo una mejora notable a partir de entonces, se necesita más trabajo para investigar el papel de este tratamiento para la iMCD y mejorar la aplicabilidad clínica de la prueba de medicina de precisión.

Este estudio involucró la colaboración internacional entre investigadores de Penn Medicine, CDCN, Medidata Solutions, que brindó aprendizaje automático y otro apoyo bioinformático, Janssen Pharmaceuticals y siete instituciones académicas en Japón, Noruega, el Reino Unido y los Estados Unidos.

Este estudio fue financiado por una subvención del Centro de Enfermedades de Huérfanos de la Universidad de Pensilvania en colaboración con la Red Colaborativa de Enfermedades de Castleman, Janssen Pharmaceuticals y el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre (R01HL141408).

Nota: El equipo de investigación de Fajgenbaum ha recibido financiación de investigación de EUSA Pharma para el Registro de Enfermedades de Castleman ACELERADO. EUSA Pharma fabrica siltuximab.

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