Investigadores identifican mecanismos de señalización en células de cáncer de páncreas que podrían proporcionar objetivos de tratamiento

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La investigación dirigida por científicos del Jonsson Comprehensive Cancer Center (JCCC) de la UCLA proporciona nuevos conocimientos sobre la «diafonía» molecular en las células de cáncer de páncreas, identificando vulnerabilidades que podrían proporcionar un objetivo para los medicamentos terapéuticos ya estudiados en diferentes tipos de cáncer. Esta investigación interdisciplinaria fue dirigida por un equipo de investigadores del JCCC, el Dr. Caius Radu, experto en metabolismo de células cancerosas, y el Dr. Timothy Donahue, cirujano de cáncer de páncreas y experto en biología del cáncer de páncreas.

«Se espera que el adenocarcinoma ductal pancreático, que es altamente resistente a las terapias actuales, se convierta en la segunda causa más común de muerte por cáncer en los Estados Unidos dentro de esta década», dijo el autor principal Caius Radu, MD, investigador en Jonsson. UCLA y Profesor en el Departamento de Farmacología Molecular y Médica de UCLA. «Los resultados de este estudio aumentan nuestra comprensión del microambiente inflamatorio dentro de estos tumores y sugieren estrategias de fármacos dirigidos que podrían emplearse para explotar esta característica del cáncer de páncreas con los tratamientos actuales».

La investigación preclínica, que utiliza células cancerosas de pacientes y tumores de xenoinjertos derivados de líneas celulares, se publicó en línea en Cell Reports el 11 de enero. Se centra en el interferón tipo I impulsado por STING, una molécula de señalización del sistema inmunitario que impide la proliferación de células cancerosas en estudios de laboratorio, pero tiende a tener el efecto contrario en la práctica clínica, donde las células cancerosas se adaptan a ellas y, a menudo, se vuelven resistentes al tratamiento con radiación, quimioterapia y bloqueo del punto de control inmunitario. Los interferones se producen en las células inmunitarias y de otro tipo, incluidos algunos tipos de células cancerosas.

“Determinamos que un subconjunto de tumores PDAC presenta una respuesta intrínseca al interferón que no ha sido modelada por condiciones de cultivo celular estándar. Usando varias técnicas avanzadas, descubrimos que la señalización del interferón hace que las células cancerosas dependan de una vía de señalización específica para sobrevivir. Sin embargo, si inhibimos una proteína llamada ATR, que juega un papel importante en esta vía de señalización, podemos causar daños catastróficos en el ADN de las células cancerosas e inducir la muerte celular programada «, dijo Evan Abt, investigador postdoctoral en Dr. Radu y co- primer autor del artículo con Thuc Le, profesor adjunto asistente en Farmacología Molecular y Médica, y Amanda Dann, MD, residente de cirugía en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA.

Los resultados sugieren que los nuevos fármacos de molécula pequeña que inhiben la ATR y que se están estudiando para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el PDAC, podrían usarse en combinación con la «amplificación» del interferón para contrarrestar la capacidad de escape de las células cancerosas.

Los investigadores definieron una serie de interacciones moleculares que conducen a una cascada de eventos intracelulares. A través de su influencia en varios genes, el interferón altera los procesos metabólicos que sustentan la base del ADN de las células cancerosas, lo que reduce el suministro de componentes bioquímicos necesarios para la supervivencia del ADN. Para compensar, las células cancerosas dependen de una vía de señalización, la vía de señalización de respuesta al estrés de replicación, que puede permitir que el ADN amenazado sobreviva, en gran parte a través de la influencia de ATR.

El Dr. Donahue dijo que una posible intervención merece una mayor exploración, según los resultados del estudio, la terapia que activa otra vía de señalización, llamada STING.

«La activación de STING induce la señalización de interferón en las células PDAC y desencadena la activación de ATR», dijo. “Esta estrategia mejoraría el ataque provocado por la señalización del interferón, impidiendo la fuga por la vía colateral apagándola con fármacos inhibidores de ATR”.

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