Investigadores identifican un confuso proteico esencia para ayudar a controlar la homicidio celular

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La muerte celular juega un papel importante en el desarrollo y la salud humanos normales, pero requiere un equilibrio estrechamente orquestado para evitar enfermedades. Demasiado puede desencadenar una respuesta inmune inflamatoria masiva que daña los tejidos y órganos. No lo suficiente puede interferir con la capacidad del cuerpo para combatir infecciones o provocar cáncer.

Zhigao Wang, PhD, profesor asociado de ciencias cardiovasculares en la Facultad de Medicina Morsani de la Universidad de South Florida Health (USF Health), estudia los complejos procesos moleculares que subyacen a la necroptosis, que combina características de apoptosis (muerte celular regulada o programada) y necrosis (muerte celular muerte celular no regulada).

Durante la necroptosis, las células moribundas se descomponen y liberan su contenido. Esto envía señales de advertencia al sistema inmunitario, activando las células inmunitarias para combatir infecciones o limitar las lesiones. La necroptosis excesiva puede ser un problema en ciertas enfermedades, como un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco, cuando las células mueren debido a un suministro inadecuado de sangre, o en casos graves de COVID-19, cuando una respuesta extrema a la infección provoca daños en los órganos o incluso la muerte.

Un nuevo estudio preclínico realizado por el Dr. Wang y sus colegas del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas identifica un complejo proteico fundamental para la regulación de la apoptosis y la necroptosis, conocido como la subunidad reguladora de la proteína fosfatasa 1 3G/proteína fosfatasa 1 gamma (PPP1R3G/PP1γ o complejo PPP1R3G). Los hallazgos de los investigadores sugieren que un inhibidor que se dirija a este complejo proteico podría ayudar a reducir o prevenir la necroptosis excesiva.

El estudio se informó el 3 de diciembre de 2021, en Comunicaciones de la naturaleza.

«La muerte celular es un proceso muy complicado, que requiere capa tras capa de frenos para evitar que mueran demasiadas células», dijo el investigador principal del estudio, el Dr. Wang, miembro del USF Health Heart Institute. «Si desea proteger las células de una muerte excesiva, el complejo de proteínas que identificamos en este estudio es uno de los muchos pasos que debe verificar».

El Dr. Wang y sus colegas realizaron experimentos con células humanas y un modelo de ratón que imita la tormenta de citocinas que se observa en algunos pacientes con infección grave por COVID-19. Aplicaron la detección de todo el genoma CRISPR para analizar cómo cambia la función celular, especialmente la muerte celular, cuando un gen es eliminado (inactivado).

La proteína quinasa que interactúa con el receptor (RIPK1) juega un papel clave en la regulación de la inflamación y la muerte celular. Muchos sitios de esta proteína se modifican cuando se agrega fosfato (un proceso conocido como fosforilación) para suprimir la actividad de la enzima que promueve la muerte celular RIPK1. No se comprende bien cómo se elimina el fosfato de los sitios RIPK1 (desfosforilación) para restaurar la muerte celular. El Dr. Wang y sus colegas descubrieron que PPP1R3G recluta gamma fosfatasa 1 (PP1γ) para eliminar directamente las fosforilaciones inhibidoras de RIPK1 que bloquean la actividad enzimática de RIPK1 y la muerte celular, lo que promueve la apoptosis y la necroptosis.

El Dr. Wang utiliza la analogía del freno del automóvil para explicar lo que sucede con el equilibrio entre la supervivencia y la muerte celular en este estudio: RIPK1 es el motor que impulsa la máquina de muerte celular (el automóvil). La fosforilación aplica el freno (detiene el automóvil) para evitar la muerte celular. El carro (máquinas de muerte celular) solo puede avanzar si la desfosforilación de RIPK1 es activada por el complejo proteico PPP1R3G, que suelta el freno.

«En este caso, la fosforilación inhibe la función de muerte celular de la proteína RIPK1, por lo que sobreviven más células», dijo. «La desfosforilación elimina la inhibición, lo que permite que RIPK1 active su función de muerte celular».

Los investigadores demostraron que una interacción proteína-proteína específica, a saber, la unión de PPP1R3G a PP1γ, activa RIPK1 y la muerte celular. Además, utilizando un modelo de ratón para la «tormenta de citoquinas» en humanos, encontraron que los ratones knockout son deficientes. Ppp1r3g estaban protegidos contra el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica inducido por el factor de necrosis tumoral. Estos ratones knockout tenían significativamente menos daño tisular y una tasa de supervivencia mucho mejor que los ratones de tipo salvaje con el mismo síndrome inflamatorio inducido por TNF y todos sus genes intactos.

En general, el estudio sugiere que los inhibidores que bloquean la vía PPP1R3G/PP1γ pueden ayudar a prevenir o reducir las muertes y los daños graves por enfermedades asociadas a la inflamación, incluidas las enfermedades cardíacas, las enfermedades autoinmunes y la COVID-19, dijo el Dr. Wang. Su laboratorio está trabajando con Jianfeng Cai, PhD, profesor en el Departamento de Química de la USF, para seleccionar e identificar compuestos peptídicos que inhiban de manera más eficiente el complejo proteico PPP1R3G. Esperan identificar candidatos a fármacos prometedores que puedan detener la destrucción masiva de las células del músculo cardíaco causada por los ataques cardíacos.

La investigación fue apoyada por subvenciones de la Fundación Welch y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, una parte de los Institutos Nacionales de Salud.

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