Investigadores identifican un regulador secreto del expansión de células hermana sanguíneas

La proteína, conocida como histona H3.3, organiza las estructuras de carrete alrededor de las cuales se envuelve el ADN en plantas, animales y la mayoría de los demás organismos. Las histonas permiten que el ADN se empaquete de forma compacta y sirven como plataformas para pequeñas modificaciones químicas, conocidas como modificaciones epigenéticas, que pueden aflojar o tensar el ADN envuelto para controlar la actividad genética local.

El estudio, que apareció el 27 de diciembre en biología celular natural, examinó el papel de H3.3 en las células madre sanguíneas, también conocidas como células madre hematopoyéticas (HSC), que son el núcleo de los esfuerzos para desarrollar medicamentos basados ​​en células madre. Normalmente, la mayoría de las HSC permanecen en un estado de no compromiso similar a un tallo en el que pueden sobrevivir a largo plazo, renovándose lentamente, mientras que algunas HSC maduran o se «diferencian» para producir todos los diferentes tipos de células sanguíneas específicas de linaje. El estudio encontró que H3.3 es crucial para ambos procesos; la eliminación de la proteína de las HSC ha provocado una reducción de la supervivencia de las HSC, un desequilibrio en los tipos de células sanguíneas producidas por las HSC y otras anomalías.

«Cómo las células madre hematopoyéticas coordinan su autorrenovación y diferenciación en varios tipos de células sanguíneas de manera equilibrada ha sido un misterio en gran medida, pero este estudio nos ayuda a comprender mucho mejor estos procesos a nivel molecular y nos proporciona muchos nuevos pistas para continuar con más investigaciones «, dijo el coautor principal del estudio, el Dr. Shahin Rafii, director del Ansary Stem Cell Institute, jefe de la división de medicina regenerativa y profesor de medicina genética en Weill Cornell Medicine. Arthur B. Belfer .

El estudio fue una colaboración que también incluyó a los coprimeros y coautores principales, el Dr. Ying Liu y el Dr. Peipei Guo, que son instructores principales en el Laboratorio Rafii; coautor principal, el Dr. Duancheng Wen, profesor asistente de investigación sobre medicina reproductiva en obstetricia y ginecología; y el coautor Dr. Steven Josefowicz, profesor asistente de patología y medicina de laboratorio y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer, todos de Weill Cornell Medicine.

Las HSC se encuentran entre las células madre más estudiadas por su importancia en la salud y la enfermedad y por su potencial en medicina regenerativa. Una sola HSC puede dar lugar a todo tipo de células sanguíneas, desde glóbulos rojos y plaquetas hasta linfocitos T, linfocitos B y macrófagos que engullen patógenos. Una comprensión más precisa de cómo funcionan las HSC podría conducir a muchas aplicaciones, incluida la sangre cultivada en laboratorio para transfusiones y mejores trasplantes de HSC para pacientes con cáncer. Además, comprender cómo las HSC, después de adquirir mutaciones aberrantes, dan lugar a leucemias podría conducir al desarrollo de nuevas terapias para estas neoplasias malignas a menudo refractarias.

H3.3 también ha sido un foco importante para los biólogos en los últimos años, ya que ha aumentado la evidencia de su importancia en las HSC y otras células madre, y su papel en varios tipos de cáncer cuando muta. Pero lo que hace la histona H3.3 en las HSC y otros tipos de células en los que aparece no está nada claro.

«A la complejidad de este proyecto se suma el hecho de que dos genes diferentes (H3.3A y H3.3B) codifican la misma proteína H3.3. Por lo tanto, tuvimos que eliminar minuciosamente ambos genes en ratones mediante ingeniería genética, un tarea hercúlea requirió una gran cantidad de manipulación genética de las células madre «, dijo el Dr. Wen.

«Nuestro poderoso modelo de ratón permite la eliminación inducible y completa de la proteína H3.3 en todos los órganos, o tipos específicos de órganos, en una etapa seleccionada de desarrollo de un ratón», dijo el Dr. Liu, quien también es investigador asociado en el Dr. Laboratorio Rafii. «Usando este enfoque, hemos demostrado que la ausencia de H3.3 en la edad adulta provoca principalmente un agotamiento de las HSC a largo plazo que se autorrenuevan, de las que depende la producción futura de células sanguíneas. Al mismo tiempo, las HSC afectadas se han diferenciado en células maduras tipos de células sanguíneas con una inclinación o propensión anormal hacia ciertos tipos de glóbulos blancos, incluidos granulocitos y macrófagos.

«Lo que es más importante, hemos encontrado evidencia de que H3.3 tiene sus efectos sobre las HSC en parte al vincular varios signos epigenéticos clave a los genes del desarrollo y los retrovirus endógenos (ERV)», agregó, «que son restos de virus que alguna vez se inscribieron». en nuestro ADN de lejanos ancestros evolutivos».

«Una observación interesante fue que la eliminación de H3.3 provocó la pérdida de las marcas epigenéticas que normalmente suprimen los ERV, lo que a su vez condujo a la activación de una respuesta inflamatoria en las células afectadas y, por lo tanto, guió la producción distorsionada de tipos de células sanguíneas por las células, un sesgo similar al que se observa en algunas leucemias ”, dijo el Dr. Guo, quien también es investigador asociado en el laboratorio del Dr. Rafii.

«H3.3 parece actuar como un regulador principal de la autorrenovación y la diferenciación en las HSC, lo cual es salvaje y sugiere un potencial muy amplio como objetivo terapéutico algún día», dijo el coautor Andrew Daman, estudiante de doctorado de Weill Cornell. Escuela de Graduados en Ciencias Médicas en el laboratorio Josefowicz.

«Nuestro mensaje final es que el desarrollo normal de células sanguíneas requiere la regulación epigenética adecuada proporcionada por H3.3», dijo el Dr. Liu.

El equipo ahora planea más estudios, sobre HSC y otros tipos de células, para comprender con más detalle cómo H3.3 ejerce sus efectos y qué sucede cuando está ausente. Más importante aún, el desarrollo de enfoques para monitorear el comando H3.3 del paisaje epigenético podría permitirles aumentar de manera más efectiva la producción de sangre. «Finalmente, nuestro equipo está investigando cómo H3.3 controla la función de las células de nicho nutricional, como los vasos sanguíneos que organizan la autorrenovación de las células madre y posiblemente bloquean la aparición de tumores malignos como la leucemia», dijo el Dr. Rafii, quien también es miembro del Centro de Cáncer Meyer.