La astronomía se encuentra con la patología para identificar biomarcadores predictivos para la inmunoterapia del cáncer

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Al combinar algoritmos de mapeo del cielo con imágenes de inmunofluorescencia avanzada de biopsias de tumores, los investigadores del Mark Foundation Center for Advanced Genomics and Imaging de la Universidad Johns Hopkins y el Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer han desarrollado una plataforma sólida para guiar la inmunoterapia al predecir qué tumores responderá a terapias específicas dirigidas al sistema inmunológico.

Una nueva plataforma, llamada AstroPath, combina el análisis y el mapeo de imágenes astronómicas con muestras de enfermedades para analizar imágenes microscópicas de tumores.

Las imágenes inmunofluorescentes, que utilizan anticuerpos marcados con fluorescencia, permiten a los investigadores visualizar múltiples proteínas celulares simultáneamente y determinar su patrón y fuerza de expresión. Con AstroPath, los investigadores estudiaron el melanoma, un tipo agresivo de cáncer de piel. Caracterizaron el microambiente inmunológico en las biopsias de melanoma examinando las células inmunitarias dentro y alrededor de las células cancerosas dentro de la masa tumoral y luego identificaron un biomarcador compuesto que incluye seis marcadores y es altamente predictivo de la respuesta a un tipo específico de inmunoterapia llamado anti-PD -1 terapia.

PD-1 (muerte celular programada 1) es una proteína que se encuentra en las células T del sistema inmunológico que, cuando se une a otra proteína llamada PD-L1 (ligando de muerte programada), ayuda a las células cancerosas a evadir el ataque del sistema inmunológico. Los medicamentos anti-PD-1 bloquean la proteína PD-1 y pueden ayudar al sistema inmunológico a ver y destruir las células cancerosas. Solo unos pocos pacientes con melanoma responden a la terapia anti-PD-1, y la capacidad de predecir la respuesta o la resistencia es fundamental para elegir los mejores tratamientos contra el cáncer para cada paciente, explican los investigadores. La plataforma AstroPath también se está aplicando al estudio del cáncer de pulmón y potencialmente puede proporcionar una guía terapéutica para muchos otros tipos de cáncer. El equipo de investigación fue dirigido por Janis Taube, MD, M.Sc., profesora de dermatología y codirectora del Laboratorio de Microambiente de Tumores en Bloomberg ~ Kimmel Institute, y Alexander Szalay, Ph.D., director del Institute for Data Intensive Ingeniería y Ciencias (IDIES) en la Universidad Johns Hopkins.

“Esta plataforma tiene el potencial de transformar la forma en que los oncólogos administrarán la inmunoterapia contra el cáncer”, dice Drew Pardoll, MD, Ph.D., director del Instituto Bloomberg ~ Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer. “Durante los últimos 40 años, el análisis patológico del cáncer ha examinado un marcador a la vez, proporcionando información limitada. Aprovechando la nueva tecnología, incluida la instrumentación para ver hasta 12 marcadores simultáneamente, los algoritmos de imágenes de AstroPath entregan 1000 veces el contenido de información de un solo biopsia en comparación con la disponible actualmente a través de patología de rutina, lo que facilita la inmunoterapia del cáncer de precisión al identificar las características únicas del cáncer de cada paciente para predecir quién responderá a una inmunoterapia determinada, como anti-PD-1, y quién no, por lo tanto, también avanza el patología diagnóstica de pruebas uniparamétricas a multiparamétricas “.

La investigación fue publicada el 11 de junio en Ciencias.

La base de la plataforma AstroPath son las técnicas de análisis de imágenes que crearon la base de datos para Sloan Digital Sky Survey, un gran mapa digital del universo diseñado por el astrofísico Szalay, profesor distinguido de Física y Astronomía y Ciencias de la Computación de la Universidad Johns Hopkins en Bloomberg. El estudio del cielo ha “cosido” millones de imágenes telescópicas de miles de millones de objetos celestes, cada uno de los cuales expresa firmas distintas, al igual que las diferentes etiquetas fluorescentes de los anticuerpos que se utilizan para teñir biopsias de tumores. Utilizando una gran computadora dedicada para procesar billones de píxeles de datos de imágenes, las posiciones y características de estos objetos se almacenan en una gran base de datos abierta. Esta base de datos se utiliza para cuantificar las propiedades espectrales y la disposición espacial de estrellas, quásares, nebulosas y galaxias en el universo.

Así como Sloan Survey mapea el cosmos en una escala astronómica, Taube, director de dermatopatología en el Departamento de Dermatología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, trabaja con Szalay para mapear células tumorales e inmunes a escala microscópica.

AstroPath utiliza la tecnología de inmunofluorescencia múltiple (mIF) de Akoya Biosciences, que etiqueta cada proteína de interés con moléculas fluorescentes de diferentes colores, para cuantificar las numerosas características celulares y moleculares del microambiente tumoral (TME). Los algoritmos de mapeo de objetos celestes de AstroPath analizan los enormes conjuntos de datos de millones de células producidas por imágenes de MIF y “unen” múltiples “campos” de imágenes fluorescentes. Esto crea un mapa visual bidimensional y multicolor de TME sobre una sección completa de tejido montada en un portaobjetos microscópico con resolución de una sola célula y permite a los investigadores tener una vista detallada de cómo y dónde interactúan las células cancerosas con los tejidos circundantes. sistema inmune. Le permite acercar y alejar para ver las características espaciales de las celdas individuales, así como las combinaciones de expresión de diferentes marcadores por celdas individuales y, finalmente, la intensidad de expresión de esos marcadores.

“La disposición espacial de los diferentes tipos de células dentro de los tumores es importante”, dice Taube. Las “células intercambian señales” pasa / no pasa “basadas en el contacto directo y factores secretados localmente. La cuantificación de la proximidad entre las células que expresan proteínas específicas tiene el potencial de revelar si estas interacciones geográficas son probables y cuáles. Las interacciones podrían ser responsables de inhibir células inmunes para que no maten el tumor “.

“En astronomía, a menudo nos preguntamos: ‘¿Cuál es la probabilidad de que las galaxias estén cerca unas de otras?'”, Dice Szalay. “Aplicamos el mismo enfoque al cáncer, analizando las relaciones espaciales en el microambiente del tumor. Es el mismo problema en una escala muy diferente”.

En el estudio actual, los investigadores utilizaron la plataforma AstroPath para caracterizar la expresión de PD-1 y PD-L1 en células tumorales y células inmunes en muestras tumorales de pacientes con melanoma avanzado que posteriormente recibieron inmunoterapia anti-PD-1. También visualizaron tres proteínas adicionales expresadas por diferentes tipos de células inmunes (CD8, CD163 y FOXP3) y finalmente un marcador para las mismas células tumorales, Sox10 / S100.

El equipo descubrió que un patrón particular y la intensidad de expresión de estos marcadores en células específicas del tumor podrían predecir claramente qué pacientes responderían y sobrevivirían después de la terapia anti-PD-1.

“Los macrodatos están cambiando la ciencia. Hay aplicaciones en todas partes, desde la astronomía hasta la genómica y la oceanografía”, dice Szalay. “El descubrimiento científico intensivo en datos es un nuevo paradigma. El desafío técnico al que nos enfrentamos es cómo lograr resultados consistentes y reproducibles al recopilar datos a gran escala. AstroPath es un paso hacia la creación de un estándar universal”.

“Hay próximos pasos importantes. Necesitamos estudios multiinstitucionales que demuestren que estas pruebas se pueden estandarizar, seguidos de un ensayo clínico prospectivo que lleve el potencial de diagnóstico de próxima generación de AstroPath a la atención del paciente”, dice Taube. Además de desarrollar nuevos diagnósticos complementarios, el objetivo a largo plazo del equipo incluye la creación de un atlas de código abierto de mapas inmunes a tumores, similar al Atlas del genoma del cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.

“La aplicación de técnicas de mapeo avanzadas de la astronomía tiene el potencial de identificar biomarcadores predictivos que ayudarán a los médicos a diseñar tratamientos de inmunoterapia precisos para pacientes con cáncer individuales”, dice Michele Cleary, CEO de la Fundación Mark para la Investigación del Cáncer. “Estos primeros resultados son emocionantes y validan el enfoque, y en la Fundación Mark para la Investigación del Cáncer estamos orgullosos de apoyar una ciencia tan innovadora”.

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