La disfunción en el gen secreto hace que las células origen neurales produzcan más astrocitos que neuronas

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Los investigadores médicos dirigidos por la Universidad de Kyushu han revelado una posible vía genética subyacente a la disfunción neurológica del síndrome de Rett. El equipo descubrió que las deficiencias en genes clave involucrados en la enfermedad hacen que las células madre neurales generen menos neuronas al producir más astrocitos, las células de mantenimiento del cerebro.

Los investigadores esperan que la patología molecular que han identificado, como se informa en la revista Informes de celda, puede conducir a posibles dianas terapéuticas para el síndrome de Rett en el futuro.

El síndrome de Rett es un trastorno progresivo del neurodesarrollo que se caracteriza por un deterioro de la cognición y la coordinación, con una gravedad variable, y ocurre aproximadamente en uno de cada 10.000-15.000 nacimientos de mujeres. Sin embargo, es difícil de identificar inicialmente porque los bebés parecen desarrollarse normalmente en los primeros 6 a 18 meses.

«El síndrome de Rett es causado por mutaciones en un solo gen llamado proteína de unión a metil-CpG 2, o MeCP2. El gen se identificó hace más de dos décadas y se ha descubierto mucho desde entonces, pero la forma exacta en que las mutaciones causan la enfermedad sigue siendo esquiva «, explica el primer autor Hideyuki Nakashima de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Kyushu.

En su investigación anterior, el equipo había identificado que MeCP2 actúa como un regulador para procesar microARN específicos para controlar las funciones neuronales. Luego, volvieron a investigar si esa vía también estaba involucrada en la diferenciación de las células madre neurales.

En comparación con el ARN mensajero, la plantilla final transcrita de ADN que utiliza una célula para sintetizar proteínas, microARN, o miARN, es mucho más pequeña y actúa para regular el ARN mensajero para asegurarse de que la célula esté produciendo la cantidad correcta de la proteína deseada.

«A través de nuestra investigación, encontramos varios microARN asociados a MeCP2, pero solo uno afectaba la diferenciación de células madre neurales: un microARN llamado miR-199a», dice Nakashima. «De hecho, cuando se detiene MeCP2 o miR-199a, encontramos que aumenta la producción de células llamadas astrocitos».

Los astrocitos son como las células de soporte del cerebro. Mientras que las neuronas emiten las señales eléctricas, los astrocitos están ahí para ayudar a mantener todo lo demás. Durante el desarrollo, los astrocitos y las neuronas se generan a partir del mismo tipo de células madre, conocidas como células madre neurales, donde su producción se controla cuidadosamente. Sin embargo, la disfunción en MeCP2 o miR-199a hace que estas células madre produzcan más astrocitos que neuronas.

«Un análisis posterior mostró que miR-199a se dirige a la proteína Smad1, un factor de transcripción crítico para el desarrollo celular adecuado. Smad1 funciona aguas abajo de una vía llamada señalización de BMP, que se sabe que inhibe la producción de neuronas y facilita el desarrollo celular. Generación de astrocitos», dice Nakashima.

Para investigar más el proceso, el equipo estableció un cultivo de organoides cerebrales, un cultivo en 3D de células madre neurales que puede imitar aspectos del desarrollo cerebral, a partir de células iPS derivadas de pacientes con síndrome de Rett. Cuando inhibieron BMP, abreviatura de proteína morfogenética ósea, el equipo pudo reducir la diferenciación anormal de las células madre neurales.

«Nuestros resultados nos proporcionaron información valiosa sobre el papel de la señalización de MeCP2, miR-199a y BMP en la patología del síndrome de Rett», concluye Kinichi Nakashima, quien dirigió el equipo. «Se necesita más investigación, pero esperamos que esto conduzca a tratamientos clínicos para los síntomas del síndrome de Rett».

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad de Kyushu. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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