La firma genética identifica los impulsores de la resistor al tratamiento en el cáncer de mama metastásico

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Un equipo multiinstitucional de investigadores dirigido por científicos del Baylor College of Medicine ha descubierto una firma genética que puede identificar los factores de resultados desfavorables en el cáncer de mama avanzado con receptor de estrógeno positivo (ER +), que algún día podría conducir a un tratamiento personalizado para los pacientes. .

La firma de 24 genes detecta la presencia de mutaciones y translocaciones en el gen ER que le dan al tumor la capacidad de crecer independientemente del estrógeno y, por lo tanto, insensible a las terapias actuales destinadas a detener el crecimiento del cáncer alimentado por el estrógeno. Los resultados, publicados en Investigación sobre el cáncer, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, ofrece una nueva estrategia para perfeccionar el diagnóstico del cáncer de mama que podría ayudar a orientar una selección más precisa de tratamientos específicos para el cáncer.

«Aproximadamente el 80% de todos los cánceres de mama dependen del crecimiento de la hormona estrógeno. La hormona promueve el crecimiento tumoral al unirse a la sala de emergencias», dijo el autor correspondiente, el Dr. Matthew J. Ellis, profesor y director. De Lester and Sue Smith Breast Center y una becaria de McNair en Baylor.

Detener la interacción ER-estrógeno es un enfoque terapéutico clave. Los medicamentos como el tamoxifeno y el fulvestrant se dirigen a la sala de emergencias de esta manera, pero las células cancerosas aprenden a evadir este ataque y se vuelven resistentes a estos medicamentos.

«Una de las formas predominantes en que las células de cáncer de mama ER + evaden el tratamiento es creando mutantes de ER que ya no pueden ser reconocidos y atacados por medicamentos contra el cáncer dirigidos a ER», dijo el primer autor Xuxu Gou, un estudiante graduado del laboratorio de Ellis.

El equipo estudió ESR1 translocaciones de genes, que se refieren al gen ER que intercambia una parte de su secuencia con la información genética de otro gen. Las translocaciones del gen ER crean proteínas ER quiméricas, lo que significa que la proteína contiene solo la mitad de la proteína ER y la otra mitad proviene de diferentes proteínas. Algunas de las quimeras ER son versiones extremas de ER mutantes porque la región de unión al fármaco, que es la misma región a la que se une el estrógeno, se reemplaza por completo con una región derivada de otra proteína, a la que ni el fármaco ni el estrógeno pueden unirse. Estas quimeras ER activan la actividad del cáncer en ausencia de hormonas.

«No todas las translocaciones de ER estaban activas: algunas provocan metástasis y resistencia al tratamiento, pero otras no», dijo Gou. «Para poder determinar si un ESR1 la translocación puede promover la progresión de la enfermedad, hemos desarrollado una firma genética de diagnóstico que detecta la presencia de una proteína quimérica activa ESR1 «.

Con el apoyo del programa PDXnet del Instituto Nacional del Cáncer, el equipo utilizó genómica y transcriptómica para anotar 20 modelos de ratón de tumores ER + derivados de pacientes que demostraron diversos grados de dependencia de estrógenos para el crecimiento. En este conjunto de datos, una firma de 24 genes detectó la presencia de un activo ESR1 fusión, pero curiosamente también mutaciones puntuales comunes en ESR1. Estos hallazgos se replicaron en datos de una cohorte de cáncer de mama metastásico humano. Luego, el equipo nombró a su firma de 24 genes la puntuación MOTERA para «receptor alfa de estrógeno mutante o translocado».

Los hallazgos son significativos en el área de la medicina de precisión, ya que pueden proporcionar detalles específicos del tumor que podrían guiar a los médicos a seleccionar tratamientos más efectivos.

«En el futuro, las células cancerosas de un paciente podrían analizarse y, una vez que la puntuación MOTERA indique la presencia de una mutación o translocación de ER, las células cancerosas se estudiarán más a fondo para determinar con mayor precisión qué tipo de mutación o translocación de ER es. ayudar a guiar la selección de un tratamiento personalizado y óptimo «, dijo el coautor, el Dr. Charles E. Foulds, profesor asistente en Baylor’s Lester and Sue Smith Breast Center.

Ellis y Foulds son miembros del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor. Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Meenakshi Anurag, Jonathan T. Lei, Beom-Jun Kim, Purba Singh, Sinem Seker, Diana Fandino, Airi Han, Saif Rehman, Jianhong Hu, Viktoriya Korchina, Harsha Doddapaneni, Lacey E. Dobrolecki, Nicholas Mitsiades , Michael T. Lewis, Alana L. Welm, Shunqiang Li y Adrian V. Lee. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Yonsei University Wonju College of Medicine, University of Cambridge, University of Utah, Washington University School of Medicine en St. Louis, University of Pittsburgh y University of Michigan.

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