La identificación de una de las causas del párkinson abre la puerta a nuevos tratamientos | Ciencia

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Un neurólogo señala imágenes escaneadas de un cerebro humano.sudok1 (Getty Images / iStockphoto)

Un nuevo avance científico ofrece nuevas posibilidades para el tratamiento del Parkinson. Esta enfermedad, la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después del Alzheimer, afecta a más de 160.000 españoles (10.000 nuevos casos cada año) y a siete millones en todo el mundo, según la Federación Española de Parkinson. Patricia González-Rodríguez, científica de Arcos de la Frontera (Cádiz) y formada en la Universidad de Sevilla, continuó su carrera en la Northwestern University de Chicago, que comenzó en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Este miércoles empieza Naturaleza una de esas investigaciones fundamentales. El trabajo muestra cómo los defectos del complejo mitocondrial 1 del cerebro, necesarios para la supervivencia de las neuronas productoras de dopamina y cuya ausencia o disfunción determina su destrucción, generan una progresión lenta pero continua de la enfermedad de Parkinson. El descubrimiento también identifica objetivos terapéuticos para ralentizar e incluso revertir la enfermedad.

José López Barneo, catedrático de Fisiología de la Facultad de Medicina de Sevilla y también investigador del IBIS, es coautor de la investigación y explica cómo el Parkinson se produce por «la muerte de muchas neuronas, pero sobre todo de las más importantes, la materia gris del cerebro que genera dopamina ”, un neurotransmisor esencial para la función motora del cuerpo. Las consecuencias de esta muerte neuronal se traducen en los temblores y rigidez que manifiestan los primeros síntomas del Parkinson, «el síndrome motor característico de la enfermedad».

El científico comenta que «las mitocondrias se han asociado durante mucho tiempo [los orgánulos responsables de la respiración celular, las plantas energéticas del cuerpo] con la enfermedad de Parkinson, pero no se comprende bien la patogenia, las causas de la enfermedad, cómo se manifiesta y cómo mueren las neuronas ”. «Descubrir», añade López Barneo, «puede generar fármacos que apunten a la causa de la enfermedad, no solo a los síntomas».

El científico andaluz añade que «la ausencia de un modelo adecuado para contrastar esta hipótesis ha generado confusión en el campo del Parkinson, sin saber si los defectos en el complejo mitocondrial 1 eran causa o consecuencia de la enfermedad». Una investigación realizada por Rodríguez-González lo demuestra por primera vez e identifica que la disfunción en esta área del cerebro es lo primero.

Este es uno de los resultados más relevantes de esta investigación. Los estudios sobre el cerebro del difunto habían identificado la presencia de muerte neuronal en la sustancia negra del cerebro, el principal centro de producción de dopamina. Según López Borneo, «se pensaba que había una relación con el Parkinson, pero no había evidencia directa de que así fuera».

Hasta la fecha, es el primer modelo animal conocido que imita el Parkinson en personas.

Patricia González-Rodríguez, investigadora de la Northwestern University en Chicago

La investigación, dada la evidente limitación para realizarla en humanos, fue posible gracias a la utilización de un modelo de ratón en el que se eliminó el gen clave para la formación del complejo mitocondrial 1, Ndufs2. Se hizo de forma selectiva para analizar las consecuencias de su supresión en la sustancia negra. Su ausencia ha desencadenado una enfermedad de Parkinson progresiva con características similares a la que se genera en una persona que padece disfunciones complejas.

Según López Barneo, “este modelo muestra, por primera vez, que el complejo 1 es absolutamente necesario para la supervivencia de estas neuronas y que su ausencia produce su destrucción progresiva, no de forma brusca, sino a lo largo de varias semanas o meses. Es muy similar al curso de la enfermedad que se presenta en el ser humano ”. González-Rodríguez agrega: «Hasta la fecha, es el primer modelo animal conocido que imita el Parkinson en las personas».

El científico andaluz aclara que la patología golpea primero, en las neuronas productoras de dopamina, el axón, la estructura alargada y delgada que transmite el impulso electroquímico a otra célula nerviosa. A continuación, alteran el soma, el cuerpo celular esférico que contiene el núcleo. Y ambos afectos son necesarios. En este sentido González-Rodríguez aclara: “Desde hace más de 30 años, la opinión predominante ha sido que los síntomas motores cardinales del Parkinson son provocados por el agotamiento de la dopamina en los axones. Sin embargo, concluimos que la falta de dopamina en el soma también es necesaria para que ocurra el parkinsonismo (movimientos anormales) ”.

Las neuronas son potencialmente recuperables antes de morir, y existe una ventana muy grande para la terapia. Podría ser reversible en algún momento

José López Barneo, Catedrático de Fisiología de la Facultad de Medicina de Sevilla y también investigador del IBIS

La investigación del proceso también es relevante porque, según López Barneo, «las neuronas no mueren cuando este complejo falla, sino que empiezan a funcionar mal»: «siguen vivas por mecanismos adaptativos, pero con cambios en su función que dan lugar a a una serie de alteraciones que se manifiestan en el tiempo ”.

Esta latencia abre un enorme campo terapéutico porque permite nuevos abordajes, ya que la pérdida de dopamina en el cuerpo estriado del cerebro produce síntomas iniciales que no se manifiestan con las alteraciones motoras propias del Parkinson. Según López Barneo, “las neuronas son potencialmente salvables antes de que acaben muriendo y hay una ventana muy amplia para la terapia. Podría ser reversible en algún momento ”.

Patricia González-Rodríguez, en Northwestern University en Chicago
Patricia González-Rodríguez, en Northwestern University en Chicago

En este sentido, el autor principal de la investigación especifica que “las neuronas dopaminérgicas afectadas por la enfermedad de Parkinson pierden algunas de sus propiedades y modifican su metabolismo, pero no mueren por mucho tiempo, es decir, podrían reactivarse (recuperarse), en al contrario de lo que se pensaba anteriormente «.

La levodopa, una molécula de sustitución de la dopamina, se utiliza actualmente como tratamiento y se ha observado una gran reversibilidad de la enfermedad tanto en los modelos de ratón utilizados como en los primeros casos de la enfermedad en humanos. Pero la nueva investigación allana el camino para que esta no sea la única vía, sino que amplía las posibilidades de que otros mecanismos y compuestos desaceleren la progresión de la enfermedad y reviertan sus efectos.

Nuevo ensayo clínico

González-Rodríguez avanza en este sentido el inicio de un nuevo ensayo clínico con pacientes en colaboración con Michael Kapplit, neurocirujano del Weill Cornell Medical College (Nueva York) y también coautor de la investigación: «Esta terapia génica estará dirigida a tratar el cuerpo de neuronas en lugar de axones, como se ha hecho mayoritariamente hasta ahora ”.

Zak Doric y Ken Nakamura, del Gladstone Institute for Neurological Diseases en San Francisco (USA) fuera de la investigación, destacan en un análisis, también publicado en Naturaleza, que el trabajo de González-Rodríguez «proporciona una descripción exquisitamente detallada de la progresión de la neurodegeneración asociada con la disfunción mitocondrial y su impacto en el movimiento y la función neuronal en modelos de ratón». Sin embargo, creen que la investigación sobre la eliminación del complejo mitocondrial «no recapitula todos los aspectos de la enfermedad».

En este sentido, destacan que hay personas con deficiencia de la función del complejo 1 por mutaciones en el gen Ndufs2, que no desarrollan la enfermedad de Parkinson, sino otros trastornos neurológicos, como el síndrome de Leigh, que se asocian con el deterioro del – dopaminérgico. neuronas. En este sentido, aclaran: “Es probable que, en la enfermedad de Parkinson esporádica, la disfunción del complejo I se combine con otros factores genéticos y ambientales para producir toxicidad en neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra”.

Sin embargo, ambos científicos creen que el modelo desarrollado «representa una de las mejores enfermedades de Parkinson esporádicas disponibles en la actualidad». Y concluyen: “No solo permitirá estudiar el papel de la deficiencia del complejo 1 en la enfermedad, sino que también proporcionará un modelo con el que evaluar el potencial de las estrategias terapéuticas”.

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