La inteligencia industrial podría ser un nuevo esquema para el descubrimiento de fármacos de precisión

Los hallazgos del estudio podrían cambiar de manera apreciable la forma en que los investigadores registran grandes cantidades de datos para encontrar información significativa con beneficios significativos para los pacientes, la industria farmacéutica y los sistemas nacionales de salud.

«Los laboratorios académicos y las empresas farmacéuticas y de biotecnología tienen acceso a cantidades ilimitadas de» big data «y mejores herramientas que nunca para analizar esos datos. Sin embargo, a pesar de estos increíbles avances tecnológicos, las tasas de éxito en el descubrimiento de fármacos son ahora más bajas que en la década de 1970», dijo. Pradipta Ghosh, MD, autora principal del estudio y profesora en los Departamentos de Medicina y Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de UC San Diego.

«Esto se debe principalmente al hecho de que los medicamentos que funcionan perfectamente en modelos preclínicos consanguíneos, como los ratones de laboratorio, que son genéticamente o de otra manera idénticos entre sí, no se traducen en pacientes en la clínica, donde cada individuo y su enfermedad son únicos.[…]Es esta variabilidad en la clínica la que se cree que es el talón de Aquiles para cualquier programa de descubrimiento de fármacos «.

En el nuevo estudio, Ghosh y sus colegas reemplazaron el primer y último paso en el descubrimiento de fármacos preclínicos con dos nuevos enfoques desarrollados dentro del Instituto de Medicina de Redes de UC San Diego (iNetMed), que reúne múltiples disciplinas de investigación para desarrollar nuevas soluciones para el avance de las ciencias de la vida. y tecnología y mejorar la salud humana.

Los investigadores utilizaron el modelo de enfermedad para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que es una enfermedad autoinmune compleja, multifacética y recidivante caracterizada por la inflamación del revestimiento intestinal. Debido a que afecta a todas las edades y reduce la calidad de vida de los pacientes, la EII es un área de enfermedad prioritaria para el descubrimiento de fármacos y es una condición difícil de tratar porque no hay dos pacientes que se comporten de la misma manera.

El primer paso, llamado identificación de objetivos, utilizó una metodología de inteligencia artificial (IA) desarrollada por el Center for Precision Computational System Network (PreCSN), el brazo computacional de iNetMed. El enfoque de la IA ayuda a modelar una enfermedad mediante el uso de un mapa de cambios posteriores en la expresión génica al inicio y progresión de la enfermedad. Lo que distingue a este mapeo de otros modelos existentes es el uso de precisión matemática para reconocer y extraer todas las posibles reglas fundamentales de los modelos de expresión génica, muchas de las cuales están desatendidas por las metodologías actuales.

Los algoritmos subyacentes aseguran que los patrones de expresión génica identificados sean «invariables» independientemente de las diferentes cohortes de enfermedades. En otras palabras, PreCSN crea un mapa que extrae información que se aplica a todos los pacientes con EII.

«En las comparaciones cara a cara, hemos demostrado la superioridad de este enfoque sobre las metodologías existentes para predecir con precisión ‘ganadores’ y ‘perdedores’ en ensayos clínicos», dijo Ghosh.

El último paso, llamado validación de objetivos en modelos preclínicos, se llevó a cabo en un ensayo clínico de fase «0» único en su tipo utilizando un biobanco de organoides vivos creado por pacientes con EII en el Centro de Excelencia de Investigación HUMANOID (CoRE), el centro de investigación traslacional brazo de iNetMed.

El enfoque de la fase «0» implica verificar la eficacia de los fármacos identificados utilizando el modelo de IA en modelos organoides de enfermedades humanas: células humanas cultivadas en un entorno 3D que imitan enfermedades fuera del cuerpo. En este caso, un intestino en un plato que sufre de EII.

«El concepto de un ensayo de ‘fase 0’ se desarrolló porque la mayoría de los medicamentos fallan en algún punto entre las fases I y III. Antes de pasar a los pacientes en la clínica, la ‘fase 0’ prueba la eficacia en los modelos clínicos. Enfermedad humana, donde los compuestos ineficaces pueden ser rechazado al principio del proceso, ahorrando millones de dólares «, dijo Soumita Das, PhD, coautor principal del estudio, director del centro HUMANOID y profesor asociado en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de UC San Diego.

Los tejidos de la biopsia para el estudio se tomaron durante los procedimientos de colonoscopia en los que participaron pacientes con EII. Esas biopsias se utilizaron como fuente de células madre para cultivar organoides.

«Hubo dos grandes sorpresas. Primero, vimos que a pesar de estar lejos de las células inmunes en la pared intestinal y los billones de microbios que se encuentran en el revestimiento del intestino, estos organoides de pacientes con EII mostraban las características reveladoras de un intestino. Permeable con bordes de la celda ”, dijo Das.

En segundo lugar, el fármaco identificado por el modelo de IA no solo reparó las barreras rotas, sino que también las protegió contra el ataque de bacterias patógenas que agregamos al modelo intestinal. Estos resultados implican que el fármaco podría funcionar en ambos casos. exacerbaciones y terapia de mantenimiento para prevenir tales exacerbaciones «.

Los investigadores encontraron que el enfoque computacional tenía un nivel sorprendentemente alto de precisión en varias cohortes de pacientes con EII y, junto con el enfoque de fase «0», desarrollaron una terapia de primera clase para restaurar y proteger la barrera intestinal que se pierde en la EII. .

«Nuestro estudio muestra cómo la probabilidad de éxito en los ensayos clínicos de Fase III, para cualquier objetivo, se puede determinar con precisión matemática», dijo Debashis Sahoo, PhD, coautor principal del estudio líder de PreCSN y profesor asociado en los Departamentos. de Pediatría y Ciencias de la Computación en la Facultad de Medicina de UC San Diego y UC San Diego.

«Nuestro enfoque podría proporcionar el poder predictivo que nos ayudará a comprender cómo progresa la enfermedad, evaluar los beneficios potenciales de un medicamento y definir estrategias sobre cómo utilizar una combinación de terapias cuando el tratamiento actual está fallando», dijo Sahoo.

Los autores dijeron que los próximos pasos incluyen probar si el fármaco que ha pasado la prueba de Fase «0» humana en un plato puede pasar las pruebas de Fase III en la clínica; y si las mismas metodologías pueden usarse con otras enfermedades, que van desde diferentes tipos de cáncer y enfermedad de Alzheimer hasta la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

«Nuestro proyecto tiene el potencial de romper el status quo y proporcionar mejores medicamentos para enfermedades crónicas que aún no tienen buenas soluciones de tratamiento», dijo Ghosh.

Los coautores incluyen: Lee Swanson, Ibrahim Sayed, Gajanan Katkar, Stella-Rita Ibeawuchi, Yash Mittal, Rama Pranadinata, Courtney Tindle, Mackenzie Fuller, Dominik Stec y John Chang, todos con UC San Diego.